武萍，武志芳，郭小閃，李莉，王若楠，李思進(jìn)

核素心肌灌注顯像（MPI）在缺血性心臟病的診斷、預(yù)后判斷及治療決策的選擇中發(fā)揮著重要作用[1]，但目前臨床的關(guān)注點多集中在心外膜冠狀動脈（冠脈）存在狹窄的血流受限人群，而對具有心血管病危險因素而無血流受限的這類人群的心肌灌注尤其是冠脈血流儲備（CFR）的早期改變?nèi)狈χ匾暋Ｑ芯堪l(fā)現(xiàn)具有心肌缺血癥狀但冠脈造影（CAG）顯示非阻塞性病變的患者CFR異常減低率約為45%～60%[2]，且CFR＜2 是不良心血管事件的獨立預(yù)測因素[3]。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)CAG正常而心電圖有心肌缺血改變的患者中82.35%存在CFR異常的冠脈微血管病變[4]。因此，CFR的早期探測對于早期干預(yù)至關(guān)重要。本研究利用13N-氨水正電子發(fā)射計算機(jī)斷層成像（PET） MPI對非血流受限人群（冠脈無狹窄或狹窄＜50%）的心肌血流量（MBF）和CFR進(jìn)行回顧性分析，探究心血管病危險因素對其的影響特征，以期進(jìn)一步及早干預(yù)、改善預(yù)后。

1 資料與方法

研究對象：選取2015年12月21日至2017年12月31日在本科室完成13N-氨水PET MPI（一日法靜息+負(fù)荷MPI）的所有受檢者進(jìn)行回顧性分析。篩選其中經(jīng)冠脈CT血管造影（CTA）或CAG檢查提示無狹窄或狹窄＜50%的受檢者，剔除其中冠脈狹窄≥50%、伴有心肌炎、心肌病及瓣膜病等心臟器質(zhì)性疾病患者。

MPI檢查前資料收集：通過查詢病歷、詢問病史及既往檢查資料等多種方法采集整理所有受檢者的基本資料（性別、年齡、體重指數(shù)）、有無心臟疾病癥狀、心血管病傳統(tǒng)危險因素（糖尿病、高血壓、血脂異常、吸煙史、心血管病家族史）、可能影響心肌灌注的潛在危險因素[阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）、腫瘤術(shù)后化療后、甲狀腺功能亢進(jìn)癥]、心臟相關(guān)檢查資料（心電圖、超聲心動圖、CAG、CTA等），排除禁忌后經(jīng)受檢者同意簽署知情同意書后安排13N-氨水 PET MPI檢查。檢查禁忌為存在過敏、哮喘或持續(xù)性喘息等雙嘧達(dá)莫禁忌及心電圖提示Ⅱ～Ⅲ度房室阻滯、明顯低血壓等情況。

檢查前準(zhǔn)備：（1）禁食至少4 h；（2）檢查前48 h禁用含甲基黃嘌呤的藥物（氨茶堿等）、食品或飲料（茶、咖啡、蘇打水）。

采集原理和判斷標(biāo)準(zhǔn)：心肌攝取血流灌注顯像劑的量與局部MBF成正比。通過動態(tài)記錄顯像劑通過血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入心肌的整個過程，結(jié)合該顯像劑的藥代動力學(xué)數(shù)學(xué)模型以及動脈輸入函數(shù)，計算心肌攝取顯像劑的量占動脈血中顯像劑總量的比例，即可獲得心肌不同部位的MBF和CFR。本研究所用的顯像劑藥代動力學(xué)模型并非房室模型，而是簡化了變量的簡易模型[5]。該模型變量少、計算簡便，測量結(jié)果變異率小，更適于臨床應(yīng)用。鑒于MBF及CFR的人群間變異性，為了減少統(tǒng)計誤差，采用文獻(xiàn)里較多使用的參考值CFR＜2.5、負(fù)荷MBF＜2.4 ml/（min·gm）、靜息 MBF＜0.7 ml/（min·gm）作為異常的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖像采集：PET/CT機(jī)型為GE 64排Discovery VCT。受檢者建立（手背）靜脈通路，取仰臥、雙手上舉位，實時監(jiān)護(hù)心電、血壓。軸向掃描區(qū)間為氣管分叉水平至心尖下方2 cm左右。首先進(jìn)行靜息MPI，衰減校正CT掃描后彈丸注射10～15 mCi13N-氨水，注射同時啟動PET程序，連續(xù)采集12 min。采集結(jié)束后等待至少30 min的13N-氨水衰變，以清除心臟放射性本底。之后進(jìn)行雙嘧達(dá)莫負(fù)荷MPI。雙嘧達(dá)莫注射液用量為0.142 mg/kg，總藥量在4 min內(nèi)勻速注射入靜脈，注射結(jié)束后3 min，彈丸注射13N-氨水，同上法完成負(fù)荷程序。

圖像后處理：（1）ACQC軟件進(jìn)行位移校正重建；（2）分離PET雙時相定量數(shù)據(jù)：分別從靜息及負(fù)荷采集獲得的12 min PET數(shù)據(jù)中分離出前2 min的血流血池相（Early，E）及后10 min的心肌攝取相（Late，L），生成rest-E、rest-L、stress-E、stress-L四組數(shù)據(jù)；（3）使用Heartsee軟件（美國德克薩斯醫(yī)科大學(xué)K. Lance Gould團(tuán)隊研發(fā)）進(jìn)行絕對定量分析。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間單因素比較采用χ2檢驗。多因素分析采用二元Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

受檢者一般資料：76例受檢者中剔除了CTA或CAG檢查冠脈狹窄≥50%的病例后，最終入組68例，其中男性33例，女性35例；高血壓病患者24例，糖尿病患者14例，血脂異?；颊?3例，長期吸煙者15例，有心血管病家族史者29例，潛在危險因素者6例（OSAS 2例、腫瘤術(shù)后化療后3例、甲狀腺功能亢進(jìn)癥1例）；平均年齡（50.56±10.85）歲；平均體重指數(shù)（25.61±3.69）kg/m2。68例受檢者中，心電圖ST-T異常者18例，超聲心動圖提示心臟舒張功能減低者22例，有32例受檢者（男性14例，女性18例）在檢查前1周內(nèi)發(fā)生過心前區(qū)不適、心絞痛、胸部憋悶、心慌氣緊、肩部放射痛等可疑心肌缺血癥狀。68例受檢者中，3例靜息MBF異常減低、8例負(fù)荷MBF異常減低、10例CFR平均值（CFRmean）減低。8例負(fù)荷MBF減低者中有5例為糖尿病患者。10例CFRmean減低者中有3例曾出現(xiàn)可疑缺血癥狀，7例無可疑缺血癥狀，其中5例具有潛在危險因素（OSAS 1例、腫瘤術(shù)后化療后3例、甲狀腺功能亢進(jìn)癥1例），另外2例伴有糖尿病和（或）高血壓病史。

68例受檢者不同性別、年齡及伴或不伴相關(guān)危險因素的灌注定量數(shù)據(jù)分析結(jié)果（表1）：個體MBF的異質(zhì)性增加了制定正常靜息或負(fù)荷MBF最小值、最大值正常參考值的難度[6]，因此本研究不對其進(jìn)行分析。對各危險因素組間的χ2檢驗結(jié)果顯示，男性的負(fù)荷MBF低于女性[（3.02±0.72）ml/（min·gm）vs （3.77±0.86）ml/（min·gm），χ2=3.886，P=0.049]，年 齡 ＞55歲的 CFR 最小 值（CFRmin）較 ≤ 55歲 者 減 低（2.12±0.37 vs 2.62±0.67，χ2=10.236，P=0.001）， 糖 尿 病 患 者 CFRmin（2.17±0.44 vs 2.51±0.65，χ2=5.798，P=0.016）、負(fù)荷MBF[（2.79±0.64）ml/（min·gm） vs （3.57±0.86）ml/（min·gm），χ2=7.053，P=0.008]低于無糖尿病者，存在潛在危險因素人群的CFRmean低于無潛在危險因素人群（2.42±0.44 vs 3.30±0.72，P=0.003）。典型病例見圖1。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果：將單因素中的危險因素作為自變量，采用逐步進(jìn)入法進(jìn)行非條件二元Logistic回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿?。∣R=5.471，95%CI：1.040～28.788，P=0.045）、 年 齡 ＞ 55 歲（OR=6.213，95%CI：1.758～21.955，P=0.005） 是CFRmin減低的危險因素；糖尿病是負(fù)荷MBF減低的危險因素（OR=9.444，95%CI：1.912～46.646，P=0.006）；潛在危險因素是CFRmean減低的危險因素（OR=18.667，95%CI：2.807～124.145，P=0.002）。

3 討論

本研究對無冠脈狹窄或狹窄＜50%的非血流受限人群的血流定量數(shù)據(jù)及其危險因素進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)各危險因素對MBF及CFR的影響權(quán)重不同，比如對靜息MBF影響很??；相比其他危險因素，男性、年齡＞55歲、糖尿病以及潛在危險因素在負(fù)荷MBF及CFR異常變化中的作用不容小視。

本研究發(fā)現(xiàn)，男性的負(fù)荷MBF低于女性，推測主要源于女性的生理特征，如心率比男性快、冠脈管徑窄、內(nèi)皮剪切力高、雌激素水平高。內(nèi)皮剪切力和雌激素增高可以抑制低密度脂蛋白（LDL）轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制局部動脈粥樣硬化，抑制炎癥、血小板激活及血栓形成，促進(jìn)穩(wěn)定性及均勻性血管重構(gòu)[7-9]。文獻(xiàn)報道女性的靜息及負(fù)荷MBF可能比男性高出20%[5-6]，CFR值雖然文獻(xiàn)報道不一致，但均表現(xiàn)出男性略高于女性。本研究中不同性別間的靜息MBF、CFR無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與樣本量少、樣本疾病構(gòu)成有關(guān)。

表1 68例受檢者不同性別、年齡及伴或不伴相關(guān)危險因素的灌注定量數(shù)據(jù)分析結(jié)果（±s）

就年齡與CFR而言，本研究發(fā)現(xiàn)年齡＞55歲的CFRmin減低，與文獻(xiàn)報道一致。隨著年齡增大，患者多合并多個危險因素且嚴(yán)重程度增加，另外老年人的運(yùn)動量減少、激素水平下降等都會影響MBF。有文獻(xiàn)認(rèn)為CFR隨年齡的增長而減低可能并不是血管舒張功能的減低，而是由于老齡造成心臟做功增加、靜息血流量增高于年輕人而負(fù)荷血流量并未有意義地增高，從而導(dǎo)致負(fù)荷與靜息血流的比值CFR減低[10-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者負(fù)荷MBF、CFRmin減低的概率分別是非糖尿病患者的5.471倍、9.444倍，CFRmean雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但表現(xiàn)出減低的趨勢。有研究對比了對照組、糖尿病無蛋白尿者、糖尿病伴蛋白尿者的CFR，發(fā)現(xiàn)這三組的CFR減低率及減低程度逐漸增加，證明糖尿病的微循環(huán)異常是系統(tǒng)性的，而不局限于心臟[12]。有評效研究發(fā)現(xiàn)，降糖藥或胰島素的使用亦未能改善糖尿病患者的心臟功能、灌注或氧代謝[13]。因此，微循環(huán)障礙的早期探測與干預(yù)更加重要。糖尿病患者CFR減低的機(jī)制可能是系統(tǒng)性或局部組織炎癥[14]，以及長期高血糖導(dǎo)致的多個信號通路激活或活性增高[15]。

本研究中，68例受檢者中10例（14.7%）CFRmean值異常減低，其中5例（50%，OSAS 1例、腫瘤術(shù)后化療后3例、甲狀腺功能亢進(jìn)癥1例）為具有潛在危險因素的個體，且多因素分析結(jié)果顯示，具有潛在危險因素時CFR異常減低的風(fēng)險增加十幾倍。盡管樣本較少，但上述潛在危險因素對CFR的影響是不容忽視且需要高度重視的。

圖1 正常志愿者和典型病例的左心室冠狀動脈血流儲備圖

多個文獻(xiàn)報道證實了手術(shù)麻醉[16]及術(shù)后應(yīng)激等因素造成了心臟損傷，如心律不齊[17]、急性心血管事件[18]等。此外，化療藥物的心臟毒性越來越受到關(guān)注。蒽環(huán)類藥物[19]、舒尼替尼[20]被報道會造成CFR異常減低，紫杉醇和卡鉑雖未造成CFR的減低，但卻表現(xiàn)出微弱的心肌機(jī)械功能異常[21]。

研究發(fā)現(xiàn)，約26.7%～73%[22-23]的OSAS患者出現(xiàn)CFR減低（＜2或＜2.5），呼吸暫停低通氣指數(shù)越高，CFR減低率越高[24]，且經(jīng)過持續(xù)氣道正壓通氣治療后CFR可改善，因此有學(xué)者建議對初診OSAS的患者進(jìn)行微循環(huán)功能的評估，以早期干預(yù)、改善預(yù)后。OSAS影響微血管功能的機(jī)制可能包括反復(fù)缺氧引發(fā)的血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)興奮[25-26]、冠脈慢血流及炎性通路上調(diào)[27]。此外，OSAS患者通常合并高血壓、血脂異常、胰島素抵抗等危險因素，也是其微循環(huán)功能障礙不可忽視的原因。

對于甲狀腺功能亢進(jìn)癥，有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者術(shù)后給予重組人促甲狀腺激素后CFR得到改善，證實甲狀腺激素在冠脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能中的重要作用[28]。異常增高的甲狀腺激素直接毒性作用或經(jīng)兒茶酚胺的間接作用，可以產(chǎn)生血管功能障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等[29-31]。本研究中為初診甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，心電圖表現(xiàn)為竇性心動過速（約105 次/min），表現(xiàn)為因靜息MBF明顯增高而導(dǎo)致的CFR相對減低，并不代表真正的微循環(huán)異常。但結(jié)合上述文獻(xiàn)，對于甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者應(yīng)及時糾正其激素水平的異常，控制心血管病理的進(jìn)展，預(yù)防心血管事件。

結(jié)論：（1）心血管病危險因素對靜息MBF影響很??；（2）性別、年齡對負(fù)荷MBF、CFR有影響，與之相匹配的對照組數(shù)據(jù)庫的建立是必需的；（3）傳統(tǒng)的心血管病危險因素中，糖尿病對負(fù)荷MBF、CFR的影響比較明顯；（4）相比傳統(tǒng)的心血管病危險因素，潛在危險因素對CFR的影響更為顯著，需高度重視，及時糾正或預(yù)防。

PET被推薦為無創(chuàng)探測CFR的金標(biāo)準(zhǔn)[32]。本研究為國內(nèi)首個較大樣本量的PET心肌血流絕對定量研究，研究中涉及了相對較全面的心血管病危險因素，初步探索了其對心肌灌注的不同影響特征，對于臨床醫(yī)師或受檢者本人直觀獲悉心血管病危險因素的影響效應(yīng)、提早干預(yù)有指導(dǎo)意義。不足之處：（1）未能對各個危險因素進(jìn)行嚴(yán)重程度的分層，可能導(dǎo)致對某些危險因素影響程度的低估；（2）未能對PET心肌血流定量數(shù)據(jù)進(jìn)行精細(xì)的病變血管區(qū)域或節(jié)段性分析，未進(jìn)行絕對與相對定量的比較研究；（3）樣本量不夠大。這些都是本研究今后需要進(jìn)一步細(xì)致、深入探索的方向。