趙杰 吳政霖 洪武方貽儒 ※◎○☆

1 BZDs使用的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)

抑郁障礙患者在初始抗抑郁藥物治療期間聯(lián)合使用BZDs，這種處方模式較為普遍。在2001-2014年期間，美國抑郁障礙患者使用這種聯(lián)合BZDs的處方模式呈上升趨勢，從2001年的 6.1%上升至2012年的 12.5%，年均增長0.49%，直至2014年，這種處方模式增長率進(jìn)入平穩(wěn)期為11.3%[2]。我國關(guān)于抑郁障礙患者服用BZDs的報(bào)告并不多見。司天梅等[3]調(diào)查2006年我國10省市抑郁障礙患者藥物治療現(xiàn)況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在1354例抑郁障礙患者中，590例（43.6%）患者使用BZDs，在抗抑郁藥治療基礎(chǔ)上合并使用的患者為 555例（43.3%），其中 528例（41.2%）合并 1種BZDs、25例（2.0%）合并 2 種 BZDs、2例（0.2%）合并 3種BZDs。我國關(guān)于重度抑郁癥患者長期使用BZDs的調(diào)查[4]顯示，在接受評(píng)估的1192例重度抑郁癥患者中，516例（43.3%）使用 BZDs，432 例（36.2%）長期使用 BZDs（時(shí)間超過3個(gè)月）；在長期使用BZDs的患者中，411例（95.1%）使用1種BZDs，21例 （4.9%）同時(shí)使用2種或 2種以上BZDs，其中最常用的藥物為阿普唑侖（n=202，44.4%）、氯硝西泮（n=146，32.1%）、勞拉西泮（n=57， 12.5%）；長期使用BZDs的抑郁癥患者，主要原因是睡眠問題占64.8%，焦慮癥狀占19.7%，兩者同時(shí)存在占9.3%[4]。這些數(shù)據(jù)提示BZDs的使用在抑郁障礙治療中有待進(jìn)一步規(guī)范。

2 關(guān)于抑郁障礙中使用BZDs的各項(xiàng)指南及專家建議

本文根據(jù)以下指南[5-13]整理出在抑郁障礙治療中使用BZDs的建議，涉及方面包括共病焦慮、療效不足的聯(lián)合治療、抗抑郁藥物不良反應(yīng)處理、緩解緊張癥狀以及藥物使用障礙患者或自殺風(fēng)險(xiǎn)患者的解決方案（詳見表1）：2010年美國精神病學(xué)會(huì)（American Psychiatric Association，APA）《抑郁障礙治療指南 （第3版）》（簡稱APA指南），2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神醫(yī)學(xué)分會(huì) （Chinese Society of Psychiatry，CSP）《中國抑郁障礙防治指南（第二版）》（簡稱 CSP指南），2017年 《苯二氮類藥物臨床使用專家共識(shí)》（簡稱BZDs共識(shí)，2013年世界生物精神病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP）《單相抑郁障礙生物治療指南第一部分：抑郁障礙急性和持續(xù)治療更新》（簡稱2013年 WFSBP指南），2017年《單相抑郁癥的藥理學(xué)治療：世界生物精神病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（WFSBP）指南摘要》（簡稱 2017年 WFSBP指南摘要），2015年英國精神藥理學(xué)協(xié)會(huì)（British Association for Psychopharmacology，BAP）《用抗抑郁藥物治療抑郁障礙的循證指南（修訂2008年版）》（簡稱BAP指南），2009年英國國家衛(wèi)生與保健優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）《成人抑郁障礙的識(shí)別和管理指南》（簡稱NICE指南），2016年加拿大焦慮與心境障礙治療網(wǎng)絡(luò)（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT）《成人抑郁障礙的管理》（簡稱CANMAT指南），2012年歐洲精神病學(xué)協(xié)會(huì) （European Psychiatric Association，EPA）《自殺治療與防治》（簡稱EPA指南）。其中APA指南中I級(jí)推薦為充分臨床信心推薦；II級(jí)推薦為中度臨床信心推薦；臨床III級(jí)推薦為可根據(jù)個(gè)人情況使用。CSP指南中B級(jí)推薦為建議；3級(jí)證據(jù)為前瞻性非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、病例報(bào)告或回顧性研究。2013年WFSBP指南中1級(jí)推薦為療效和安全性平衡；A級(jí)證據(jù)為來自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)良證據(jù)。BAP指南中B級(jí)推薦為直接基于1級(jí)或2級(jí)證據(jù)而推斷出的建議；1級(jí)證據(jù)為meta分析和（或）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

表1抑郁障礙治療中使用BZDs的各項(xiàng)指南及專家建議

2.1共病焦慮障礙抑郁障礙與焦慮障礙共病十分常見，在治療過程中應(yīng)注意快速起效、控制癥狀、提高臨床緩解率。2013年WFSBP指南[5]（A級(jí)證據(jù)/1級(jí)推薦）指出在最初幾周的抗抑郁治療中，BZDs可能對(duì)有焦慮癥狀或伴有焦慮障礙的抑郁障礙患者有幫助，但不鼓勵(lì)長期使用。APA指南[6]也指出BZDs可以輔助治療共病焦慮障礙的抑郁障礙患者（II級(jí)推薦），但對(duì)于共病物質(zhì)使用障礙的患者需要仔細(xì)選擇和監(jiān)測（I級(jí)推薦）。CSP指南[7]和 BZDs共識(shí)[8]則進(jìn)一步指出抗抑郁劑在治療初期可加重焦慮癥狀且藥物起效時(shí)間較遲，而BZDs如氯硝西泮、阿普唑侖等，可快速起效控制癥狀，但是療效可能隨用藥時(shí)間的延長而減弱，足量治療時(shí)間一般為4～6周，此后應(yīng)逐漸減停。綜上所述，共病焦慮障礙可短期聯(lián)合使用BZDs以快速控制癥狀，使用時(shí)間約4～6周。

2.2療效不足后的聯(lián)合治療針對(duì)急性期療效不足的抑郁障礙患者，特別是存在焦慮和失眠的患者可以聯(lián)合BZDs治療予以進(jìn)一步強(qiáng)化。APA指南（III級(jí)推薦）和CSP指南（3級(jí)證據(jù)/B級(jí)推薦）[6-7]均指出，“對(duì)于存在嚴(yán)重焦慮和持續(xù)失眠的患者，在服用5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）和5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑 （serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors,SNRIs）后癥狀未能充分緩解時(shí)，可以考慮聯(lián)合使用抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥，包括BZDs（氯硝西泮）、選擇性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）激動(dòng)劑催眠藥（如唑吡坦、右佐匹克?。?。2013年WFSBP指南（臨床共識(shí)）與2017年WFSBP指南摘要[5,9]均建議在使用BZDs作為輔助治療時(shí)，應(yīng)把時(shí)間限制在4～6周，直到抗抑郁藥物起效。BZDs共識(shí)[8]進(jìn)一步提出“改善伴發(fā)的焦慮失眠在治療前4周合并使用，長期使用會(huì)增加BZDs依賴、濫用以及跌倒或認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)”?？傊瑢?duì)于療效不佳的患者，聯(lián)合使用BZDs可以快速緩解患者嚴(yán)重焦慮和持續(xù)失眠的癥狀，但應(yīng)限制在4～6周，長期使用對(duì)抑郁癥狀無持續(xù)改善作用。

2.3抗抑郁藥物不良反應(yīng)的處理盡快處理抗抑郁藥物不良反應(yīng)有助于對(duì)疾病的長期管理。BAP指南[10]（B級(jí)推薦）指出患者如出現(xiàn)激越、焦慮、失眠等癥狀，在早期治療中可使用BZDs。BZDs與抗抑郁藥物聯(lián)合使用可以加速反應(yīng)和減少脫落率（I級(jí)證據(jù)），可能對(duì)早期管理激越、焦慮和失眠有幫助，但需要平衡長期使用的風(fēng)險(xiǎn)[10]。NICE指南[11]強(qiáng)調(diào)為避免依賴，使用BZDs不宜超過2周。BZDs共識(shí)[8]也提出“使用具有激活作用的抗抑郁藥治療初期，如果初始劑量較大或加量較快，患者較易出現(xiàn)興奮、激越、焦慮和失眠等，甚至增加自殺風(fēng)險(xiǎn)，早期短期合用BZDs是可選用藥方案”。BZDs也可以用于治療包括靜坐不能、抗精神病藥物所致的惡性綜合征及抗抑郁藥物所致5-羥色胺綜合征中的肌強(qiáng)直或肌陣攣[6-8]?？傊珺ZDs可短期對(duì)癥處理各種抗抑郁藥不良反應(yīng)，包括藥源性焦慮、失眠、激越、坐立不安、肌強(qiáng)直或肌陣攣。

2.4伴有緊張癥狀各大指南均推薦用BZDs治療伴有緊張癥狀的抑郁障礙。其中APA指南[6]指出應(yīng)使用苯二氮類藥物（I級(jí)推薦）或巴比妥（II級(jí)推薦），通常與抗抑郁藥物一起使用（II級(jí)推薦）；如果緊張癥狀持續(xù)存在，建議行電抽搐治療 （electroconvulsive therapy，ECT）（I級(jí)推薦）。BZDs共識(shí)（一線治療）和 CANMAT指南[8,12]（二線治療/3級(jí)證據(jù)）也建議使用BZDs治療緊張癥狀。

2.5藥物使用障礙對(duì)于藥物使用障礙的患者，各大指南觀點(diǎn)不同。APA指南[6]指出BZDs很少用于同時(shí)發(fā)生藥物使用障礙的患者，除非是作為簡單的解毒方案一部分。2013年WFSBP指南（臨床共識(shí)）和2017年WFSBP指南摘要[5,9]指出，BZDs不應(yīng)用于既往或目前有酒精或藥物濫用/依賴的患者。

2.6自殺嚴(yán)重的抑郁障礙患者可能存在自殺的風(fēng)險(xiǎn)。2013年WFSBP[5]提及在治療方案中添加BZDs可以改善對(duì)自殺行為的短期控制。EPA指南[13]說明在接受抗抑郁藥物治療的抑郁障礙患者中，治療的前10～14 d內(nèi)，自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。由于焦慮、失眠和精神病癥狀在這段時(shí)間內(nèi)明顯增加，在短時(shí)間內(nèi)輔以抗焦慮藥物如BZDs和安眠藥有助于緩解內(nèi)心不安及睡眠癥狀。而BZDs共識(shí)[8]指出若聯(lián)合用藥，患者較易獲得BZDs，可能增加自殺風(fēng)險(xiǎn)。所以，對(duì)于有消極觀念的抑郁障礙患者使用BZDs時(shí)，應(yīng)注意藥品管理。

以上指南均建議在抗抑郁治療期間，處理共病焦慮障礙、急性期療效不佳、藥物不良反應(yīng)和伴有緊張癥狀時(shí)，可以考慮BZDs短期聯(lián)合使用，但在藥物使用障礙患者中則應(yīng)謹(jǐn)慎或者禁用。各指南建議使用時(shí)間不盡相同，但一致意見是不長期使用：CSP指南推薦抗抑郁治療初期，并且不建議長期使用；NICE指南建議不超過 2周；2013年與2017年WFSBP指南明確為限制在4～6周；BZDs共識(shí)提出，用于伴發(fā)焦慮失眠的治療時(shí)間一般不宜超過4周，治療焦慮障礙足量治療時(shí)間一般為4～6周。

3 BZDs的不良使用和后果

BZDs因起效快、療效顯著、短期使用耐受性好而廣泛使用。國外一些研究發(fā)現(xiàn)不符合適應(yīng)癥、長期使用及高劑量使用等問題也非常突出，不良使用會(huì)導(dǎo)致依賴、耐藥性、撤藥癥狀等不良后果。

3.1不符合適應(yīng)癥使用睡眠問題和焦慮情緒可出現(xiàn)在抑郁發(fā)作早期，并且這些癥狀有時(shí)候比抑郁心境更為突出[7]，很多就診者為盡快解決睡眠問題或焦慮癥狀，要求醫(yī)生開具BZDs處方，這可能掩蓋了抑郁癥的早期癥狀而延誤治療。BLANCO等[14]分析2015年美國藥物使用和健康調(diào)查中51200名成年人的數(shù)據(jù)，使用BZDs者約占12.4%，其中17.1%有過至少一次BZDs誤用；在眾多誤用原因中，放松及緩解壓力占44.9%，幫助睡眠占22.5%，其他使用原因還包括改善情緒、成癮、嘗試性體驗(yàn)、增強(qiáng)或減弱其他藥物效應(yīng)等。所以找尋患者焦慮癥狀和睡眠問題背后的根源，明確診斷，才是解決不規(guī)范使用BZDs的關(guān)鍵。

3.2長期和高劑量使用BUSHNELL等[2]根據(jù)美國2001-2014年商業(yè)保險(xiǎn)理賠信息調(diào)查成年抑郁障礙患者，有81020例患者（10.6%）在初始抗抑郁藥物治療的同時(shí)聯(lián)合使用了BZDs，其中12.3%的抑郁障礙患者長時(shí)間使用BZDs（6個(gè)月）。SIDORCHUK等[15]調(diào)查在2006-2013年期間瑞典居民用藥情況，117739名居民使用BZDs，其中65%使用的是非精神科醫(yī)生處方，將近30%的人使用BZDs超過6個(gè)月（其中31%是青壯年），高劑量處方（每天≥1.5倍限定日劑量）占2.6%，大劑量使用 （每天≥1.5倍限定日劑量且持續(xù)1年）占1.7%。

長期連續(xù)使用BZDs會(huì)引起依賴和耐受。首先，高劑量用藥和常規(guī)劑量長期使用是依賴的危險(xiǎn)因素[8]。當(dāng)BZDs減藥或停藥時(shí)可能出現(xiàn)反跳性癥狀和撤藥癥狀，如失眠、出汗、震顫、肌肉緊張、焦慮、胃腸道反應(yīng)等[16]。其次，長期使用BZDs還會(huì)造成受體適應(yīng)性改變，療效逐漸減弱[17]?！皩?duì)BZDs鎮(zhèn)靜作用的耐受性通常在持續(xù)治療1～2周時(shí)產(chǎn)生，抗焦慮效果在4周后也可因耐受性而減退”[8]。這也就是眾多指南推薦短期使用BZDs的原因。高劑量BZDs容易在體內(nèi)蓄積而引起呼吸抑制、譫妄、意識(shí)損害等癥狀，若與酒精或阿片類藥物聯(lián)合使用甚至?xí)?dǎo)致死亡[8]。

4 BZDs在抑郁障礙中使用的新觀點(diǎn)

近年來BZDs在抑郁障礙中的使用也有很多新探索。一項(xiàng)meta分析通過比較BZDs、三環(huán)類抗抑郁藥物和安慰劑三者的抗抑郁療效發(fā)現(xiàn)，BZDs的療效優(yōu)于安慰劑，與三環(huán)類抗抑郁藥物療效相仿[18]。這為單一使用BZDs治療抑郁障礙提供了研究方向。氯胺酮具有快速抗抑郁的療效，并對(duì)難治性抑郁有效。但是令人驚訝的是，當(dāng)氯胺酮聯(lián)合BZDs治療后，藥物起效時(shí)間延長，而且疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間更短[19]。BZDs抗焦慮作用明顯，研究表明它可以作為輔助治療使共病焦慮的心血管疾病患者獲益[20]。但是在解決睡眠問題方面，非苯二氮類藥物及新型抗抑郁藥物，如阿戈美拉汀，不僅可以幫助抑郁癥患者解決睡眠問題，而且安全性更高[21]。

5 小結(jié)

目前我國在抑郁障礙治療中，BZDs的不合理處方現(xiàn)象依舊存在。通過對(duì)各大指南和專家共識(shí)的學(xué)習(xí)，能夠讓臨床醫(yī)生對(duì)BZDs重新認(rèn)識(shí)，做到用藥前仔細(xì)評(píng)估，用藥時(shí)規(guī)范處方，用藥后密切隨訪，待癥狀緩解后合理停藥，避免依賴、耐藥、撤藥癥狀等不良后果。