束佳鑫，周建業(yè)，劉澤文，鄭 欣，曹 忻，李志強(qiáng)，趙 霏

(1.西北民族大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030;2.西北民族大學(xué) 口腔醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730030)

頜骨缺損(Jaw bone defect)是一種由于外傷、腫瘤和先天因素而造成頜骨的完整性遭到破壞的疾病，主要表現(xiàn)為咀嚼、吞咽、咬合功能受損，甚至導(dǎo)致患者心理障礙[1].該病的主要病因也在不斷變化，在20世紀(jì)50年代以前，以壞疽性感染為主，后隨口腔頜面部腫瘤外科手術(shù)的進(jìn)展，使術(shù)后頜骨缺損成為主要原因，而近年來，交通事故和工傷也成為了重要原因之一[2].

β-磷酸三鈣(β-TCP)是一種較理想的、臨床應(yīng)用十分廣泛的骨組織工程生物陶瓷材料，因其具有良好的生物相容性、合適的強(qiáng)度、耐腐蝕性等生物學(xué)性能，一直受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[3].骨髓基質(zhì)細(xì)胞(BMMC)屬于中胚層細(xì)胞，取材容易，對機(jī)體損傷小，在特定條件影響下，可分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等，已廣泛應(yīng)用于骨損傷、軟骨缺損與損傷等的修復(fù)、基因治療和臨床治療的研究，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景[4].近年來，利用骨髓基質(zhì)細(xì)胞與β-TCP制成的復(fù)合材料在治療頜骨缺損方面的應(yīng)用研究越來越廣，但其療效仍處于研究探討階段.本研究對已發(fā)表的利用β-TCP與骨髓基質(zhì)細(xì)胞制成的復(fù)合材料對照,單獨(dú)使用β-TCP這一材料治療頜骨缺損的動物體內(nèi)實驗研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，以了解β-TCP與骨髓基質(zhì)細(xì)胞制成的復(fù)合材料與β-TCP材料相比在治療頜骨缺損方面是否有優(yōu)勢，期望能夠得到較為肯定的結(jié)論.

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、Embase、The Cochrane library、Web of sciences數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)和維普數(shù)據(jù)庫中相關(guān)的文獻(xiàn).β-TCP的英文檢索詞為：“Beta tricalcium phosphate”“β-tricalcium phosphate”“β-TCP”;中文檢索詞為：“β-磷酸三鈣”“β-TCP”；骨髓基質(zhì)細(xì)胞的英文檢索詞為：“BMSC”“bone marrow mesenchymal stem cell”“Mesenchymal Stromal Cell”“Mesenchymal Progenitor Cell”“Multipotent Mesenchymal Stromal Cell”“Multipotent Bone Marrow Stromal Cell”“Wharton Jelly Cell”.中文檢索詞為：“骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞”“骨髓基質(zhì)細(xì)胞”“BMSC”；頜骨缺損的英文檢索詞為：“Alveolar Bone Loss”“Alveolar Process Atrophy”“Alveolar Resorption”“Periodontal Bone Loss”“alveolar bone defect”“alveolar bone malformation”“jaw bone defect”“jaw bone loss”“jaw bone malformation”，中文檢索詞為：“頜骨缺損”“頜骨缺失”“頜骨畸形”“牙槽骨缺損”“牙槽骨缺失”“牙槽骨畸形”，檢索策略為首先對“β-TCP”“骨髓基質(zhì)細(xì)胞”及“頜骨缺損”分別進(jìn)行主題詞及自由詞檢索，各檢索詞間用OR連接，隨后三者的檢索結(jié)果用AND連接進(jìn)行二次檢索.檢索日期均截至2018年6月17日，且檢索無時間和語種的限制.

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①構(gòu)建成功的頜骨缺損的動物模型.②干預(yù)措施：試驗組采用β-TCP與骨髓基質(zhì)細(xì)胞聯(lián)合治療，對照組單獨(dú)使用β-TCP治療.③結(jié)局指標(biāo)：骨鈣素(OC)含量、骨形成度、CT分析、骨能量吸收值、組織學(xué)觀察.④體內(nèi)實驗(動物隨機(jī)對照試驗).

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①動物的年齡、性別、來源均不限.動物除頜骨缺損外伴隨其他疾病(如顱腦損傷)的文獻(xiàn).②干預(yù)措施除骨髓基質(zhì)細(xì)胞、β-TCP外合并其他治療方法的文獻(xiàn).③結(jié)局指標(biāo)不明確或無法獲取的文獻(xiàn).④重復(fù)研究或者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn).

1.4 文獻(xiàn)篩選

由兩位研究者獨(dú)立完成(束佳鑫和周建業(yè))，對結(jié)果有分歧而難以確定時通過討論或由第三位研究者(趙霏)協(xié)助解決.篩選流程為對檢索到的文獻(xiàn)，查重后首先通過閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，隨后下載全文再次進(jìn)行復(fù)篩，最終對納入的研究提取數(shù)據(jù)及進(jìn)行質(zhì)量評價.

1.5 質(zhì)量評價

采用SYRCLE動物實驗質(zhì)量評價量表，主要包括：①選擇性偏倚；②實施偏倚；③測量偏倚；④失訪偏倚；⑤報告偏倚；⑥ 其他偏倚.

1.6 資料提取

制作文獻(xiàn)信息提取表并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，包括作者姓名、發(fā)表年份、動物的年齡、性別及種屬、試驗組和對照組的例數(shù)及具體干預(yù)措施、療效評價的指標(biāo)等內(nèi)容.

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)50篇，其中中文文獻(xiàn)5篇，英文文獻(xiàn)45篇.排除綜述、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、療效評價指標(biāo)不明確的文獻(xiàn)，最終納入6篇(中文文獻(xiàn)1篇，英文文獻(xiàn)5篇).所有納入文獻(xiàn)均為動物體內(nèi)實驗.納入文獻(xiàn)中共有樣本數(shù)為90，試驗組均采用β-TCP與骨髓基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行聯(lián)合治療，對照組均采用單獨(dú)使用β-TCP進(jìn)行治療.其中1篇文獻(xiàn)試驗組和對照組均加了膠原.文獻(xiàn)篩選流程見圖1.

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況

納入研究的試驗組和對照組的動物情況基線情況基本一致，試驗動物為新西蘭大白兔、費(fèi)舍爾鼠及成年獵犬，其性別基本為雄性.干預(yù)措施試驗組均為β-TCP與骨髓基質(zhì)細(xì)胞聯(lián)合治療，對照組均為單獨(dú)使用β-TCP治療(僅有一篇文獻(xiàn)試驗組和對照組都額外加入了膠原).一般結(jié)局指標(biāo)主要有CT掃描分析、ALP(堿性磷酸酶)染色及組織學(xué)觀察結(jié)果.納入文獻(xiàn)的基本信息見表1，其他結(jié)局指標(biāo)見表2.

表1 6篇納入文獻(xiàn)的基本信息

表2 納入研究中的一般結(jié)局指標(biāo)

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

本研究納入分析的文獻(xiàn)大部分為低質(zhì)量研究.所有文獻(xiàn)研究均未提及隨機(jī)分組和描述具體的隨機(jī)方法，大多數(shù)文獻(xiàn)均未提及分配序列、實施偏倚、測量偏倚和報告偏倚，所有文獻(xiàn)均無污染及無資助者的不恰當(dāng)投資等其他偏倚，其中有1篇文獻(xiàn)[5]提及動物死亡從而導(dǎo)致失訪偏倚.納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果見圖2.

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo)

1)骨形成度.在納入的6篇文獻(xiàn)中，有4篇[5，7，9，10]以治療后骨形成度作為觀察指標(biāo).Meta分析結(jié)果顯示，骨形成度上，聯(lián)合材料治療與單獨(dú)材料比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=9.06，95%CI(4.44，13.67)，p=0.0001].

圖3 β-TCP聯(lián)合骨髓基質(zhì)細(xì)胞對照單獨(dú)使用β-TCP治療骨缺損的骨形成度比較

2)骨能量吸收值.在納入的6篇文獻(xiàn)中，有2篇[6-7]以治療后骨能量吸收值作為指標(biāo).Meta分析結(jié)果顯示，骨能量吸收值聯(lián)合材料治療與單獨(dú)材料比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=15.90,95%CI(5.48，26.33)，p=0.003].

圖4 β-TCP聯(lián)合骨髓基質(zhì)細(xì)胞對照單獨(dú)使用β-TCP治療骨缺損的骨能量吸收比較

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo)

①骨鈣素含量：在納入的6文獻(xiàn)中，有2篇提到以骨鈣素含量為指標(biāo)，比較發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的含量更加高.②CT掃描分析：在納入的6篇文獻(xiàn)中，同樣有2篇以CT掃描分析為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的殘余材料更少，骨結(jié)合更加完整.③在納入的6篇文獻(xiàn)中，有5篇描述了組織學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的骨形成量更多，表面也更加光滑.

3 討論

頜骨缺損可由多種疾病引起，如頜面部囊腫及腫瘤、急慢性頜骨骨髓炎、放射性骨壞死、創(chuàng)傷等.目前，常用的頜骨缺損治療方法包括自體骨移植、牽引成骨技術(shù)及最近在國內(nèi)及國際較熱門的骨組織工程技術(shù)，其中以新型復(fù)合材料最為有效[11].組織工程材料聯(lián)合治療疾病逐漸成為研究熱點(diǎn)，有利于生成骨和自體骨結(jié)合.而本研究的實際意義在于探究β-TCP與骨髓基質(zhì)細(xì)胞所復(fù)合形成的新型材料對成骨效果及效率的有利影響及其程度，并根據(jù)分析結(jié)果提出合理的評價，以便為臨床治療頜骨缺損提供精準(zhǔn)、嚴(yán)密的指標(biāo)，從而提高頜骨缺損的治愈率及良好的預(yù)后效果.

本研究納入的文獻(xiàn)中，治療頜骨缺損的材料主要有β-TCP、骨髓基質(zhì)細(xì)胞，均為目前臨床治療頜骨缺損的常規(guī)材料.本研究將β-TCP與骨髓基質(zhì)細(xì)胞作為一個整體研究，比較β-TCP聯(lián)合骨髓基質(zhì)細(xì)胞和單獨(dú)使用β-TCP在治療頜骨缺損方面的療效差異.CT分析與組織學(xué)觀察均表明，聯(lián)合治療骨結(jié)合會更加穩(wěn)定和完整，剩余復(fù)合材料的吸收也更加充分，表面也更加光滑連續(xù).同時治療前后相關(guān)(骨形成度、骨能量吸收值)的Meta分析結(jié)果均顯示，對于頜骨缺損的治療，β-TCP聯(lián)合骨髓基質(zhì)細(xì)胞和單獨(dú)使用β-TCP治療的療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.05)，且都表示聯(lián)合治療較單獨(dú)使用材料的療效較好.

但是本次研究依然存在其局限性，通過對骨形成度的Meta分析結(jié)果的異質(zhì)性顯示發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性較高，推測可能原因有：①試驗動物種屬不同；②樣本量差異較大；③臨床異質(zhì)性.

4 結(jié)論

綜上所述，較單獨(dú)使用β-TCP而言，β-TCP聯(lián)合骨髓基質(zhì)細(xì)胞治療骨缺損的骨形成度([MD=9.06，95%CI(4.44，13.67)])、骨能量吸收值([MD=15.90，95%CI(5.48，26.33)])的療效更好，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.01).但仍需要更加完善的科研設(shè)計，以期有更多設(shè)計合理、執(zhí)行嚴(yán)格、大樣本的高質(zhì)量動物隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步證明.