文/葉興福 陳海雷 王慧群 任桂莉 余林民

近年來，國家深入推進(jìn)藥品審評審批制度改革，2017年11月30日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號），正式取消原料藥、藥用輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱“原輔包”）的單獨審評，改為與制劑一同關(guān)聯(lián)審評審批，原料藥不再頒發(fā)藥品批準(zhǔn)文號，進(jìn)行原料藥主控系統(tǒng)文件DMF（Drug Master File）登記號管理。臺州市是原料藥生產(chǎn)大市，此次審評審批制度改革對臺州原料藥生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)生重大、持續(xù)而深遠(yuǎn)的影響，因此臺州市市場監(jiān)督管理局設(shè)立調(diào)研課題，通過集體座談、問卷調(diào)查、實地走訪等，深入調(diào)研分析新政背景下，原料藥生產(chǎn)企業(yè)面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，并提出相關(guān)對策建議，以供決策參考。

一、臺州市原料藥產(chǎn)業(yè)概況

1.醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)總體概況

臺州是醫(yī)藥大市，全市共有規(guī)模以上（年主營業(yè)務(wù)收入2000萬元以上，以下簡稱“規(guī)上”）醫(yī)藥企業(yè)65家，擁有醫(yī)藥上市企業(yè)12家，3家企業(yè)名列中國醫(yī)藥工業(yè)百強企業(yè)。2018年，全市規(guī)上總產(chǎn)值325.38億元、出口交貨值134.89億元，同比分別增長17.3%和11.5%；實現(xiàn)利潤總額37.47億元，同比增長14%。至2019年初，全市持有藥品生產(chǎn)許可證的企業(yè)63家，擁有986個藥品批準(zhǔn)文號，331個制劑生產(chǎn)線或原料藥品種取得國內(nèi)新版GMP認(rèn)證證書。

2.原料藥產(chǎn)業(yè)情況

全市共有原料藥生產(chǎn)企業(yè)44家（其中13家同時具有制劑生產(chǎn)范圍），占全市藥品生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)的71%。全市擁有335個原料藥藥品批準(zhǔn)文號，約250個品種處于生產(chǎn)狀態(tài)，約占78%。臺州原料藥生產(chǎn)企業(yè)外向型特征明顯，擁有全國唯一的國家級化學(xué)原料藥基地，化學(xué)原料藥出口占全省1/3,全國1/10，辦理出口歐盟證明文件數(shù)量占浙江省70%。30余家企業(yè)逾380個產(chǎn)品遠(yuǎn)銷世界120多個國家和地區(qū)。據(jù)不完全統(tǒng)計，2018年度，全市原料藥銷售總額約138.92億元，原料藥出口交貨值9.37億美元。

二、原料藥批準(zhǔn)文號制度與關(guān)聯(lián)審評審批制度對比

原料藥批準(zhǔn)文號制度與關(guān)聯(lián)審評審批制度相比，前者強調(diào)“獨立申報、單獨審批”，而后者強調(diào)“有用則審，無用則置”，兩者主要差異見表1。

表1 原料藥批準(zhǔn)文號制度與關(guān)聯(lián)審評審批制度差異對比表

續(xù)表

三、關(guān)聯(lián)審評審批政策影響

1.對公眾而言

實施關(guān)聯(lián)審評后，對原料藥質(zhì)量和研究提出了更高的要求，有利于促進(jìn)原料藥生產(chǎn)企業(yè)重視自我質(zhì)量要求的提高；促進(jìn)了原料藥企業(yè)和制劑企業(yè)更緊密的溝通與合作，共同針對制劑質(zhì)量開展針對性的研究，有利于共同提高藥品質(zhì)量；制劑企業(yè)變更原料藥供應(yīng)商會更加謹(jǐn)慎，有利于提高藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性。

2.對醫(yī)藥企業(yè)而言

一是審批速度加快。以往原料藥批準(zhǔn)文號審評審批時間頗長，實施關(guān)聯(lián)審評之后,原料藥和制劑兩次申報審批改為一次完成，大幅縮短產(chǎn)品審評、上市周期。如華海藥業(yè)生產(chǎn)的利培酮分散片早在2006年即已申報，但直到2013年該制劑才獲批成功，新政出臺后，華海藥業(yè)可直接啟動利培酮+利培酮分散片關(guān)聯(lián)審評，企業(yè)有信心能縮短一半以上的申報時間。二是申報靈活度增大。實施關(guān)聯(lián)審評后，一個原料藥可與一個或多個制劑關(guān)聯(lián)申報；允許同一品種多個工藝、多個晶型同時申報擁有不同的DMF登記號；如海翔川南藥業(yè)的鹽酸克林霉素，存在供注射用和供非注射用兩種標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)聯(lián)審評后可分別登記，有利于企業(yè)內(nèi)部管理和市場銷售。原料藥可以在沒有與制劑形成關(guān)聯(lián)下先行申報登記，待有關(guān)聯(lián)制劑時“激活”一并審評。三是藥政成本降低。以往原料藥申報藥品批準(zhǔn)文號每個品種注冊費用約19萬元（此后，另需要支付檢驗費用10余萬元），實施關(guān)聯(lián)審評后，目前原料藥申報DMF登記未收取費用；關(guān)聯(lián)審評的尺度和標(biāo)準(zhǔn)接軌國際，國內(nèi)外申報資料格式趨于統(tǒng)一，國內(nèi)外DMF登記資料可共用，有利于減少企業(yè)申報精力和成本；批準(zhǔn)文號制度時，原料藥在沒有制劑客戶需求的情況下盲目申請注冊，導(dǎo)致無效研發(fā)、重復(fù)研發(fā)和文號閑置等問題，關(guān)聯(lián)審評后，增強了原料藥研發(fā)注冊的針對性，降低企業(yè)成本，減少浪費。四是促進(jìn)企業(yè)多元化發(fā)展。國家藥品審評中心的關(guān)聯(lián)審評審批公示平臺，為原料藥企業(yè)與制劑企業(yè)搭建了合作橋梁，為企業(yè)開拓“原料藥+制劑”研發(fā)注冊、醫(yī)藥合同定制研發(fā)生產(chǎn)（CDMO）以及與下游制劑企業(yè)合作（收購）等發(fā)展模式創(chuàng)造了條件。企業(yè)發(fā)展空間進(jìn)一步拓寬，準(zhǔn)原料藥廠家（有藥品生產(chǎn)許可證，但是沒有批準(zhǔn)文號）增加了和制劑企業(yè)關(guān)聯(lián)申報的機(jī)會。新政所實行的DMF備案管理模式與歐美的標(biāo)準(zhǔn)基本一致，企業(yè)也可以進(jìn)行國內(nèi)外同步申報，境外上市的原料藥可以直接使用已有的歐美申報資料轉(zhuǎn)報國內(nèi)，快速回歸國內(nèi)市場。以奧翔藥業(yè)為例，新政實施前該公司100%的原料藥產(chǎn)品都是外銷，在關(guān)聯(lián)審評公布1個月內(nèi)，已有3家國內(nèi)制劑客戶主動提出合作意向。

3.對藥政管理而言

一是審評更加科學(xué)。關(guān)聯(lián)審評制度實施后，基于制劑申請對原料藥進(jìn)行技術(shù)審評，更能準(zhǔn)確地判斷原料藥登記信息是否充分、生產(chǎn)工藝是否合理、質(zhì)量控制措施是否完善等，以滿足制劑質(zhì)量要求為目標(biāo)的原料藥審評方式更有針對性，從而使審評更加科學(xué)、準(zhǔn)確、合理。二是節(jié)約審評資源。關(guān)聯(lián)審評審批秉持“有用則審，無用則置”的原則，將有限的審評資源投入到臨床必需、療效確切、供應(yīng)短缺的藥品技術(shù)審評中，簡化審批流程，提升審評效率和藥品可及性。三是有利于藥品全生命周期監(jiān)管。實施關(guān)聯(lián)審評后，明確制劑生產(chǎn)企業(yè)要對原輔包的質(zhì)量負(fù)責(zé)，確保制劑藥品的質(zhì)量安全有效，有利于進(jìn)一步落實制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）的主體責(zé)任，實施藥品全生命周期的監(jiān)管理念，藥政監(jiān)管的科學(xué)性更加突顯。

四、臺州市藥企新政應(yīng)對情況

據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示，臺州市接受調(diào)查的45家藥企均不同程度對關(guān)聯(lián)審評審批新政進(jìn)行了研讀，所有原料藥生產(chǎn)企業(yè)均高度并持續(xù)關(guān)注新政動態(tài)。對于新政對醫(yī)藥行業(yè)的影響，63%左右的受訪藥企抱積極態(tài)度，認(rèn)為新政總體來說帶來了積極正面的影響，但新老政策過渡階段應(yīng)對存在困難，需要一段時間調(diào)整適應(yīng)；24%左右的受訪藥企認(rèn)為新政對企業(yè)造成負(fù)面的影響，應(yīng)對比較困難；13%的企業(yè)認(rèn)為對企業(yè)發(fā)展影響不明顯。

調(diào)查結(jié)果顯示，85%以上的企業(yè)均根據(jù)新政，結(jié)合企業(yè)實際，積極采取了以下應(yīng)對措施或制定了應(yīng)對計劃：一是加強法規(guī)政策研讀。全面深入研讀國內(nèi)外法規(guī)政策，適時調(diào)整策略。二是重新規(guī)劃了研發(fā)申報計劃。加快藥物研發(fā)與注冊申報的速度，選取有市場潛力的品種登記DMF，取得登記號，提升市場競爭力；積極尋找與研發(fā)機(jī)構(gòu)、藥品上市許可持有人、制劑企業(yè)的合作，加快和目標(biāo)制劑企業(yè)的合作進(jìn)程。三是著手進(jìn)行原料藥二次開發(fā)。對已有批準(zhǔn)文號的原料藥進(jìn)行升級，按照最新的DMF登記資料要求完善質(zhì)量研究，盡快開展持有批準(zhǔn)文號的原料藥品種的DMF登記和GMP認(rèn)證，以便將來能更好地適應(yīng)新政策。四是加強人才引進(jìn)培育。注重研發(fā)隊伍及平臺建設(shè)，加強國內(nèi)藥政團(tuán)隊的建設(shè)，深化產(chǎn)學(xué)研合作，加強人員培訓(xùn)，完善培訓(xùn)體系。五是完善審計體系。建立科學(xué)委員會，強化自查，加強與制劑企業(yè)的信息溝通，重視客戶審計，提升接受和/或主動審計的能力，重新簽訂或細(xì)化采購供應(yīng)協(xié)議。

根據(jù)調(diào)查顯示，至2018年8月全市已有87個原料藥品種獲得DMF登記號，其中29個取得登記號的原料藥已啟動與制劑關(guān)聯(lián)審評，啟動率33%。50個原持有藥品批準(zhǔn)文號的原料藥，有新制劑客戶提出了關(guān)聯(lián)審評意向，約占文號總數(shù)的15%。至2018年底，全市已有28個取得登記號的原料藥（以登記號記）獲得批準(zhǔn)。

五、面臨的問題和挑戰(zhàn)

1.新政配套文件細(xì)則尚待明確

目前，《藥品管理法》尚未修訂，原有原料藥批準(zhǔn)文號及其實行的GMP認(rèn)證制度與關(guān)聯(lián)審評DMF登記制度同時存在，146號文件相應(yīng)的配套文件和實施細(xì)則截至目前均未發(fā)布。新政實施過程中，諸如已有文號的原輔包登記具體要求如何？已獲批的制劑如何與DMF登記的原料藥關(guān)聯(lián)？有文號原料藥變更如何審批？關(guān)聯(lián)審評新政前申報的尚在審批中的原料藥后續(xù)審批如何要求？制劑變更或新增原料藥供應(yīng)商如何審批？DMF登記的原料藥通過關(guān)聯(lián)審評后GMP認(rèn)證如何開展？有文號的原料藥另一工藝通過關(guān)聯(lián)審評后，原批準(zhǔn)文號的工藝產(chǎn)品能否與新工藝并存，繼續(xù)銷售？是否允許一個備案號產(chǎn)品存在多個工藝？諸多相關(guān)問題尚無權(quán)威明確的規(guī)定，企業(yè)普遍無所適從，一定程度上影響了企業(yè)的戰(zhàn)略決策和當(dāng)前發(fā)展。

2.原料藥市場競爭加劇

關(guān)聯(lián)審評后，制劑生產(chǎn)廠家對原料藥選擇面增寬，無許可化工企業(yè)、進(jìn)口的原料藥企業(yè)和無文號的原料藥均可加入市場競爭，對于已有文號的原料藥企業(yè)，也將面臨更多企業(yè)的挑戰(zhàn)。制劑廠家對原料藥供應(yīng)商質(zhì)量審計進(jìn)一步加強，對原料藥生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量研究能力、質(zhì)量穩(wěn)定性、合規(guī)性、申報能力等提出了更高的要求，原料藥企業(yè)需加大在研發(fā)、注冊和生產(chǎn)管理方面的投入，需要引進(jìn)更多專業(yè)人才，因此可能導(dǎo)致利潤空間縮小，因此會面臨更多挑戰(zhàn)。

3.國際市場準(zhǔn)入受阻

國外部分國家要求，原料藥需具備國內(nèi)藥品批準(zhǔn)文號才能注冊，如在歐美日以外半法規(guī)或非法規(guī)市場，制劑企業(yè)需要原料藥企業(yè)提供我國的批準(zhǔn)文件和GMP證書，關(guān)聯(lián)審評后，原料藥沒有批準(zhǔn)文號，也無GMP證書，因此增加了獲得終端客戶認(rèn)可的難度。臺州市外向型企業(yè)較多，原料內(nèi)外銷比例約為1：1，新政實施將嚴(yán)重影響原料藥生產(chǎn)企業(yè)的國際化發(fā)展，從而影響臺州醫(yī)藥產(chǎn)值。受調(diào)查的企業(yè)中，近50%的企業(yè)提出存在國際市場受阻的難題，如海神藥業(yè)的碘帕醇因無法拿到文號，影響企業(yè)25%（約5000萬/年）的銷售額；江北藥業(yè)戰(zhàn)略產(chǎn)品瑞舒伐他汀鈣開拓國際市場受到阻礙。

4.變更管控執(zhí)行難點較多

原料藥不再發(fā)放批準(zhǔn)文號后，自主申報權(quán)利被限制，變更申報需與制劑客戶進(jìn)行充分溝通，需制劑客戶批準(zhǔn)才能實施，存在制劑客戶考慮到自身研究成本拒絕變更的可能性,變更管理非常被動；此外，制劑客戶質(zhì)量管理水平不一，可能導(dǎo)致判定標(biāo)準(zhǔn)不一，影響原料藥企業(yè)的變更進(jìn)度，變更如涉及產(chǎn)品的成本、質(zhì)量問題，那么對原料藥企業(yè)的影響沖擊較大；同時，原料藥如授權(quán)給了兩家或更多的制劑廠家使用，出現(xiàn)變更后，其中一家已批準(zhǔn)，另一家還未批準(zhǔn)，導(dǎo)致同一原料藥登記號產(chǎn)品出現(xiàn)兩條甚至多條生產(chǎn)工藝同時并存生產(chǎn)的情況，增大企業(yè)內(nèi)部管理壓力。

5.老品種面臨二次開發(fā)

2007年前批準(zhǔn)的原料藥品種，可能因當(dāng)時注冊法規(guī)以及技術(shù)研發(fā)水平的局限，產(chǎn)品對雜質(zhì)、晶型等研究不充分，不符合現(xiàn)行的注冊法規(guī)要求，轉(zhuǎn)DMF登記后，按照《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通知》（總局通告2016年第80號）準(zhǔn)備登記資料，需要進(jìn)行大量的補充研究和驗證，如結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)研究等相關(guān)資料，這勢必增加企業(yè)的運營成本和負(fù)擔(dān)。

6.可能增加藥品斷供風(fēng)險

關(guān)聯(lián)審評新政下，制劑變更原料藥供應(yīng)商需要較長的研究和審批時間，若原料藥因環(huán)保壓力、成本壓力、生產(chǎn)線改造等原因出現(xiàn)停產(chǎn)或停供情況，可能會導(dǎo)致制劑產(chǎn)品斷供風(fēng)險增加。此外，制劑企業(yè)對原輔料選擇的難度增大，制劑企業(yè)啟動審評時，對關(guān)聯(lián)原輔料廠家的質(zhì)量體系情況、關(guān)聯(lián)申報資料完整程度、關(guān)聯(lián)審評進(jìn)度不易控制，增加了審評不通過的風(fēng)險。

六、對策與建議

1.政府層面

（1）出臺實施細(xì)則，深化政策解讀

加速出臺146文號的解釋文件，盡快出臺與關(guān)聯(lián)審評有關(guān)的配套政策、實施細(xì)則和詳細(xì)地操作性指南。建議簡化有文號原料藥轉(zhuǎn)登記備案的程序和要求，在不關(guān)聯(lián)新的制劑品種的前提下，采取簡易程序轉(zhuǎn)為已批準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)審批登記號；對于原料藥生產(chǎn)工藝變更給予新老工藝共存的緩沖期；對在美、歐已經(jīng)通過審批的原料藥品種轉(zhuǎn)國內(nèi)登記開通綠色通道。建議各級政府有關(guān)部門通過各種途徑加強政策解讀和法律法規(guī)培訓(xùn)，開設(shè)政策解讀答復(fù)平臺，幫助企業(yè)理解新政策，解答實際中遇到的各種問題，以便企業(yè)更好更快地執(zhí)行新政策，在藥物研發(fā)注冊時少走歪路。

（2）出具有關(guān)證明，適應(yīng)境外市場形勢

針對國際注冊和國外市場以我國原料藥批準(zhǔn)文號和GMP認(rèn)證證書作為前提條件的情況，建議在新老政策過渡期間，為已通過關(guān)聯(lián)審評審批的新登記無文號原料藥通過一定程序和途徑，開具資質(zhì)證明、GMP符合性證明和自由銷售證明，為產(chǎn)品開展國際注冊的出口創(chuàng)造條件。

（3）出臺扶持政策，激發(fā)原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展活力

幫助企業(yè)解決面臨的實際困難，助推企業(yè)轉(zhuǎn)型升級，從稅收、政府獎勵等角度出臺鼓勵扶持政策，加快中高級醫(yī)藥人才引進(jìn)和培養(yǎng)，積極牽線搭橋，為企業(yè)與研究機(jī)構(gòu)合作、原料藥廠家和制劑廠家的合作搭建平臺，切實提高原料藥質(zhì)量，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

2.企業(yè)層面

（1）轉(zhuǎn)變研發(fā)方式，調(diào)整申報策略

一是研發(fā)內(nèi)容要結(jié)合制劑研發(fā)和注冊要求，加強質(zhì)量參數(shù)的研究，如原料藥雜質(zhì)譜、晶型、顆粒度、松緊密度等，研究資料撰寫方式也要突出滿足制劑注冊申報的要求。二是研發(fā)方式要從單獨研發(fā)向“原料藥+制劑”聯(lián)合研發(fā)轉(zhuǎn)變，研發(fā)階段提前尋求關(guān)聯(lián)制劑，并積極與制劑企業(yè)保持緊密的技術(shù)交流與合作，確保研發(fā)出適合制劑客戶特定品種要求的配套原料藥。三是立足國際注冊,立足于滿足國內(nèi)國際標(biāo)準(zhǔn)和研究內(nèi)容進(jìn)行研究，國內(nèi)外同步注冊申報。

（2）提高產(chǎn)品質(zhì)量，優(yōu)化產(chǎn)品布局

一方面逐步淘汰弱勢品種，隨著藥品審評審批制度改革的推進(jìn)，對制劑和原料藥的質(zhì)量要求大幅提高，一些老品種的工藝質(zhì)量研究難以滿足新政的要求，建議企業(yè)進(jìn)行梳理，對有競爭優(yōu)勢、市場需求大的品種，盡早開展二次開發(fā)，逐步淘汰弱勢品種；另一方面重點發(fā)展特色原料藥，大宗原料藥技術(shù)門檻低、產(chǎn)能過剩、競爭激烈、利潤“縮水”，企業(yè)應(yīng)綜合考量自身研發(fā)優(yōu)勢、資源優(yōu)勢、生產(chǎn)優(yōu)勢和市場優(yōu)勢，選擇高技術(shù)壁壘、高附加值、低排放、低污染的產(chǎn)品，集中優(yōu)勢資源，優(yōu)先研發(fā)同系列的、具有差異化的特色原料藥產(chǎn)品。

（3）完善管理體系，提升合規(guī)水平

從提升和完善研發(fā)體系、注冊合規(guī)體系、質(zhì)量體系、生產(chǎn)體系等方面著手，按照國內(nèi)國際法律法規(guī)、政策規(guī)范要求，建立研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、退市的原料藥全生命周期規(guī)范管理，全面提高企業(yè)合規(guī)水平；同時，進(jìn)一步加強政策研讀，著力培養(yǎng)儲備懂技術(shù)、懂法規(guī)的藥政管理團(tuán)隊，提高關(guān)聯(lián)審評登記速度和成功率，在改革大潮中搶占發(fā)展先機(jī)。

（4）突出合作共贏，慎重篩選關(guān)聯(lián)制劑

關(guān)聯(lián)審批制度實施后，原料藥生產(chǎn)企業(yè)與制劑企業(yè)的相互依存度不斷提高，選擇合適的對象建立長久穩(wěn)定的戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，對于雙方來說均至關(guān)重要。原料藥企業(yè)要注重制劑企業(yè)規(guī)模、市場份額、供應(yīng)需求量和穩(wěn)定性及注冊申報有關(guān)的官方溝通能力和政策把控能力，優(yōu)先選擇研發(fā)能力、創(chuàng)新力、合規(guī)水平、質(zhì)量管理水平、市場開拓能力、國際化發(fā)展水平等方面具有較強實力的制劑企業(yè)進(jìn)行合作，以便加快申報審批速度，提高注冊的成功率，建立長期的合作關(guān)系。同時，選擇發(fā)展戰(zhàn)略上更有契合度的企業(yè)，互惠互利，合作共贏，共同成長，為雙方形成戰(zhàn)略合作關(guān)鍵奠定必要的基礎(chǔ)。

（5）轉(zhuǎn)變發(fā)展戰(zhàn)略，加快轉(zhuǎn)型步伐

一是科學(xué)定位。原料藥生產(chǎn)企業(yè)需要把自身放到藥品從研發(fā)開始的整個生命周期中考慮自身的發(fā)展策略，結(jié)合MAH制度定義好自身的角色；對外主動尋求與上游的研發(fā)機(jī)構(gòu)和下游的制劑企業(yè)合作，對內(nèi)全方位加快能力建設(shè)，爭取成為客戶價值鏈上的重要紐帶。二是延長產(chǎn)業(yè)鏈，向“原料藥+制劑”轉(zhuǎn)型，充分發(fā)揮原料藥自產(chǎn)的技術(shù)、注冊、質(zhì)量和成本優(yōu)勢，走出一條原料和制劑一體化發(fā)展的新路子。三是積極探索新型發(fā)展方式，如小型特色原料藥生產(chǎn)企業(yè)，可尋求與下游制劑企業(yè)合作（收購）發(fā)展模式，可開拓醫(yī)藥合同定制研發(fā)生產(chǎn)模式等。