李艷，宋曉坤，王懷沖

0 引言

卡鉑的主要藥物不良反應(yīng)是骨髓抑制，使用劑量需要根據(jù)患者腎小球?yàn)V過率（GFR）采用Calvert公式計(jì)算。公式中涉及的藥時(shí)曲線下面積（AUC）以及GFR的取值，在特殊人群的應(yīng)用存在一定爭議，如何使計(jì)算劑量既滿足臨床療效需求又使不良反應(yīng)可控是值得探討的問題。本文報(bào)告1例肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC）伴血肌酐（Scr）異常患者應(yīng)用卡鉑的案例，提供解決方案，供臨床參考。

1 臨床資料

患者，女性，42歲，2012年出現(xiàn)間斷干咳癥狀，無咳痰咳血，反復(fù)發(fā)作。2017年9月再次出現(xiàn)干咳癥狀，胸部CT檢查提示右肺下葉肺門旁占位性病變伴周圍炎性病變。左鎖骨上窩結(jié)節(jié)狀腫物，大約3 cm×2 cm。2017年10月2日行左鎖骨上窩腫物切除術(shù)，病理診斷：（左鎖上）低分化癌，免疫組織化學(xué)：Ki-67（70%）、CK7（-）、NapsinA（-）、TTF-1（+）、P40（個別細(xì)胞+）、CK5/6（個別細(xì)胞+）、Syn（弱+）、CgA（弱+）、CD56（弱+）、CK-pan（灶性+），符合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，考慮肺來源可能性大。臨床診斷：右肺LCNEC，Ⅳ期（多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。患者入組貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)，擬行貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇與卡鉑（TC方案）化療?；颊呱砀撸?65 cm，體重：75 kg，Karnofsky評分：80分，體表面積（BSA）：1.87 m2，體質(zhì)指數(shù)（BMI）：27.55 kg/m2。2017年10月31日腎功能：Scr 40 μmol/L（參考區(qū)間41～73 μmol/L），血常規(guī)、肝功能等其他檢查大致在正常范圍。2017年11月1日開始行貝伐珠單抗聯(lián)合TC方案化療：貝伐珠單抗用量1 150 mg（15 mg/kg，BMI≥28 kg/m2校正體重），紫杉醇（脂質(zhì)體）用量315 mg（170 mg/m2），卡鉑用量750 mg（患者Scr＜正常下限，卡鉑劑量采用BSA公式和Calvert公式計(jì)算值區(qū)間范圍，并限定最高值750 mg），同時(shí)輔以止吐、保肝等治療?；熯^程順利，院外復(fù)查血常規(guī)提示有Ⅰ度中性粒細(xì)胞減少，無其他明顯不良反應(yīng)，未行特殊治療。

2 討論

肺LCNEC屬肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，約占原發(fā)性肺部腫瘤的3%。進(jìn)展期LCNEC缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前首選含鉑方案化療，其靶向治療還處于探索階段[1]。貝伐珠單抗的多個臨床研究（如ECOG4599、AVAiL、BEYOND研究）顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組的中位無進(jìn)展生存期較單純化療組顯著延長，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降，中位總生存期顯著延長[2]。本例患者入組貝伐珠單抗聯(lián)合TC方案治療LCNEC臨床試驗(yàn)有應(yīng)用基礎(chǔ)和參考。

聯(lián)合方案中，卡鉑的劑量限制性毒性主要是骨髓抑制，其血小板減少較粒細(xì)胞減少更為嚴(yán)重?？ㄣK無明顯腎毒性，但治療前腎功能狀況卻能顯著影響卡鉑所致血小板減少的程度。早期研究發(fā)現(xiàn)，治療前GFR低下者血小板減少較普遍，因此研究者曾推薦按照GFR調(diào)整卡鉑劑量。Calvert等[3]則認(rèn)為，單藥卡鉑劑量400 mg/m2主要依據(jù)GFR在60～100 ml/min范圍確立，對于高GFR者并不適合。由此，根據(jù)GFR的變量改變影響游離卡鉑AUC與所給劑量的線性關(guān)系，提出了卡鉑按AUC給藥的計(jì)算方法，即Calvert公式：卡鉑劑量=所設(shè)定的AUC×（GFR+25）。公式中GFR的檢測復(fù)雜，常通過Scr計(jì)算GFR（eGFR）。但eGFR有時(shí)并不能完全客觀反映腎功能水平，如Scr低于正常范圍，可見于生理性降低，如老年人、肌肉消瘦者；也可見于病理性降低，如伴有貧血、肌營養(yǎng)不良、肌萎縮、白血病、尿崩癥等患者，此時(shí)計(jì)算的eGFR值通常偏高。因此，卡鉑應(yīng)用劑量的計(jì)算需要考慮多種因素，而臨床應(yīng)用中對于特殊情況的使用缺少統(tǒng)一的規(guī)范。我們通過查閱UpToDate、PubMed、萬方等數(shù)據(jù)庫關(guān)于卡鉑計(jì)算的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)出卡鉑劑量推薦表供臨床參考，應(yīng)用人群包括一般患者、中重度腎功能不全、血液透析、低Scr、肥胖、有骨髓抑制史、低體力狀況評分、高營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、慢性腎臟病、高齡、兒童等患者，具體的應(yīng)用方法見表1。

本例患者Scr低于正常下限，需要考慮其存在特殊生理性或病理性狀態(tài)的可能。為避免低Scr帶來的臨床風(fēng)險(xiǎn)，卡鉑的計(jì)算采用Calvert公式聯(lián)合BSA公式，取兩者區(qū)間范圍內(nèi)的值，并根據(jù)FDA對一般患者的推薦建議，限定最大取值750 mg。通過BSA公式計(jì)算卡鉑劑量（聯(lián)合方案通常360 mg/m2）為673.2 mg，Calvert公式計(jì)算卡鉑1079.7 mg，結(jié)合限定的最大取值，因此，卡鉑的取值范圍為673.2～750 mg。該患者最終取值750 mg，按照此方案2周期化療后療效評價(jià)為部分緩解，保證了抗腫瘤治療的有效性及用藥的安全性。

我們總結(jié)的卡鉑劑量推薦表在我院已獲得較多的應(yīng)用，為臨床復(fù)雜情況提供了一種有效的解決方案，但其科學(xué)性、合理性還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來證實(shí)，包括臨床治療有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率，以及通過血藥濃度檢測比較實(shí)際AUC與理論AUC之間的差異。

表1 卡鉑劑量推薦表Table1 Recommendation for carboplatin dosage