樊冰雨，鮑啟德，孫 雷，徐瑞華，楊海軍，李 貝，澹會(huì)芳，韓文莉，范宗民，韓雪娜，趙學(xué)科，宋 昕，王立東

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室；省部共建食管癌防治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052 2)安陽(yáng)市地區(qū)醫(yī)院腫瘤科 河南安陽(yáng)455000 3)淇縣人民醫(yī)院病理科 河南淇縣456750 4)安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院病理科 河南安陽(yáng)455000 5)鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室 鄭州450001

多原發(fā)癌(multiple primary malignancies，MPMs)是一種常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象，指同一個(gè)體的單個(gè)或多個(gè)器官、組織同時(shí)或者先后發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上的原發(fā)惡性腫瘤[1]。由于基因突變、多態(tài)性、細(xì)胞周期失調(diào)、有害環(huán)境因素與生活方式的影響，原發(fā)惡性腫瘤患者對(duì)腫瘤更具有易感性，再發(fā)新的惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群[2-3]。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展和腫瘤規(guī)范化診療的廣泛實(shí)施，惡性腫瘤患者的生存時(shí)間有所延長(zhǎng)，MPMs的發(fā)病率也逐漸升高[4]。

食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一[5]。顯著的地域性分布差異是中國(guó)人食管癌突出的流行病學(xué)特征，食管癌高、低發(fā)區(qū)發(fā)病率相差懸殊[5]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)食管鱗癌相關(guān)多原發(fā)癌(ESCC-MPMs)進(jìn)行了大量的研究[6-13]，但是目前尚未有關(guān)于ESCC高、低發(fā)區(qū)ESCC-MPMs臨床特點(diǎn)的報(bào)道。我們對(duì)河南省食管癌重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室50萬(wàn)例食管癌和賁門癌臨床信息數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的ESCC-MPMs患者的資料進(jìn)行了整理分析，以探討ESCC高、低發(fā)區(qū)ESCC-MPMs的臨床特點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及資料來(lái)源從該臨床信息數(shù)據(jù)庫(kù)中選取136 279例ESCC患者。納入的研究對(duì)象均病歷信息齊全，治療前有胃鏡檢查結(jié)果且經(jīng)病理診斷證實(shí)為ESCC，相關(guān)檢查報(bào)告齊全。確診時(shí)間在1970年1月至2017年5月。其中男85 881例，年齡21～95(60±9)歲；女50 398例，年齡20～99(61±9)歲；男女比例1.70∶1。

1.2ESCC-MPMs診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)Warren和Gate等制定的標(biāo)準(zhǔn)[6]，ESCC-MPMs的定義為：①每個(gè)腫瘤病灶均為惡性。②腫瘤發(fā)生在不同的部位或器官，且兩者不相連續(xù)。③不同病灶各自具有獨(dú)特的病理形態(tài)特點(diǎn)。④排除復(fù)發(fā)性癌和轉(zhuǎn)移性癌。⑤根據(jù)腫瘤病變部位、數(shù)目的多少，將多原發(fā)癌分為雙原發(fā)癌、三原發(fā)癌、四原發(fā)癌。⑥根據(jù)診斷時(shí)間，與ESCC診斷時(shí)間間隔6個(gè)月以內(nèi)發(fā)現(xiàn)的為同時(shí)多原發(fā)癌(synchronous multiple primary malignancies，SMPMs)；間隔時(shí)間超過(guò)6個(gè)月為異時(shí)多原發(fā)癌(metachronous multiple primary malignancies，MMPMs)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用Stata 15.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。高低發(fā)區(qū)、男女之間ESCC-MPMs患病情況的比較采用χ2檢驗(yàn)，高低發(fā)區(qū)之間MMPMs與ESCC確診間隔時(shí)間的比較、同一發(fā)病區(qū)域不同MMPMs與ESCC確診間隔時(shí)間的比較采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1ESCC-MPMs患病情況136 279例ESCC患者中，ESCC-MPMs共2 050例，患病率1.5%。ESCC高、低發(fā)區(qū)患者ESCC確診年齡和ESCC-MPMs發(fā)生情況見(jiàn)表1。高發(fā)區(qū)ESCC-MPMs患病率高于低發(fā)區(qū)，高、低發(fā)區(qū)男性ESCC-MPMs患病率均高于女性。2 050例中，雙原發(fā)癌2 045例，三原發(fā)癌4例，四原發(fā)癌1例；共有2 056處病變，其中高發(fā)區(qū)1 470處，低發(fā)區(qū)586處。

表1 高、低發(fā)區(qū)ESCC-MPMs患病情況

*:與高發(fā)區(qū)合計(jì)比較，χ2=38.525，P<0.001；#：與男性比較，χ2=80.224，P<0.001；△：與男性比較，χ2=15.238，P<0.001

2.2ESCC-MPMs的發(fā)生時(shí)序ESCC-MPMs中，SMPMs 1 116處,比例最大，其次為晚于ESCC的MMPMs，早于ESCC的MMPMs很少見(jiàn)。高發(fā)區(qū)SMPMs最常見(jiàn)，低發(fā)區(qū)則晚于ESCC的MMPMs 比例最大，見(jiàn)表2。

表2高、低發(fā)區(qū)ESCC-MPMs發(fā)生情況處(%)

高、低發(fā)區(qū)比較，χ2=25.024，P<0.001

2.3ESCC-MPMs發(fā)生部位的分布見(jiàn)表3。高發(fā)區(qū)常見(jiàn)的ESCC-MPMs依次為賁門腺癌、胃癌、肺癌、肝癌和乳腺癌等；其中賁門腺癌均為SMPMs，231/238處胃癌、189/190處肺癌、107/111處肝癌和12/14處乳腺癌均為晚于ESCC的MMPMs。低發(fā)區(qū)常見(jiàn)的ESCC-MPMs依次為賁門腺癌、肺癌、胃癌、肝癌和惡性骨腫瘤；其中賁門腺癌均為SMPMs，92/95處胃癌和其他部位腫瘤均為晚于ESCC的MMPMs。

表3 ESCC-MPMs發(fā)生部位分布情況 處

2.4ESCC-MPMs發(fā)生與ESCC確診的間隔時(shí)間高、低發(fā)區(qū)幾種發(fā)生率較高的MMPMs(晚于ESCC)與ESCC確診時(shí)間的間隔時(shí)間分布見(jiàn)表4。

表4 高、低發(fā)區(qū)MMPMs(晚于ESCC)與ESCC確診的間隔時(shí)間 a

表內(nèi)數(shù)據(jù)為中位數(shù)(P25，P75)

3 討論

2018年全球癌癥生存趨勢(shì)監(jiān)測(cè)計(jì)劃CONCORD-3的研究[14]結(jié)果顯示，近10年來(lái)我國(guó)食管癌5 a生存率增長(zhǎng)了7%左右。生存期的延長(zhǎng)使食管癌患者獲益的同時(shí)，也給ESCC-MPMs的發(fā)生提供了更多的可能性。由于惡性腫瘤患者自身獨(dú)特的易感體質(zhì)[3]，其MPMs患病風(fēng)險(xiǎn)是正常人的6～12倍[15]。目前在國(guó)際上被廣泛接受的是1932年Warren和Gates所制定的MPMs診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，即每一個(gè)腫瘤均證實(shí)為惡性，各自具有獨(dú)特的病理形態(tài)，且排除腫瘤間轉(zhuǎn)移的可能性。熊永福等[16]在一項(xiàng)關(guān)于膽管癌相關(guān)多原發(fā)癌(cholangiocarcinoma associated MPMs，CMPMs)的研究中納入了美國(guó)國(guó)立癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫(kù)1973年至2014年的38 550例患者，發(fā)現(xiàn)CMPMs的發(fā)生率為1.2%，且男性明顯高于女性。目前，對(duì)于ESCC-MPMs缺乏大樣本的病例研究。

本研究中，ESCC-MPMs的患病率為1.5%，高發(fā)區(qū)患病率明顯高于低發(fā)區(qū)，這可能是由環(huán)境和飲食等多種因素共同作用所致。莫帥佳等[17]發(fā)現(xiàn)，高發(fā)區(qū)居民有經(jīng)常食用腌菜、酸菜等含有大量亞硝酸鹽食物的習(xí)慣，而亞硝酸鹽暴露與多種惡性腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切[18]。劉真群等[19]報(bào)道，高發(fā)區(qū)居民飲用水中“三氮”(氨氮、亞硝酸鹽氮和硝酸鹽氮)的含量高于低發(fā)區(qū)，尤其在夏、秋兩季更為明顯，這可能也是高發(fā)區(qū)ESCC患者ESCC-MPMs患病率較高的一個(gè)原因。本研究還發(fā)現(xiàn)，高、低發(fā)區(qū)男性ESCC-MPMs患病率均高于女性，不良的生活方式可能是導(dǎo)致此種情況的重要原因。有研究[20-21]證實(shí)，無(wú)論是吸煙率還是飲酒率，男性均高于女性，而吸煙、飲酒是惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，高、低發(fā)區(qū)ESCC患者ESCC-MPMs發(fā)生部位的分布非常相似，近80%的ESCC-MPMs發(fā)生在消化系統(tǒng)，最常見(jiàn)的器官是賁門。中國(guó)人群ESCC和賁門腺癌堪稱“姊妹癌”，二者流行地域一致，環(huán)境和遺傳因素相似[5]。本研究結(jié)果也證實(shí)了ESCC和賁門腺癌關(guān)系密切。其次是胃。胃和食管解剖關(guān)系緊密，二者空間位置十分接近，食物能快速地從食管到達(dá)胃，在此過(guò)程中其理化性質(zhì)不會(huì)發(fā)生太大的變化。因此，外界環(huán)境中的致癌因素通過(guò)食物對(duì)食管和胃產(chǎn)生的影響相似。黃建新等[22]研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)河南省漢族人群中多個(gè)SNP位點(diǎn)與食管癌和胃癌的遺傳易感性有關(guān)聯(lián)，rs4785204和rs4924935位點(diǎn)的遺傳變異可能同時(shí)在食管癌和胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，這也說(shuō)明為什么會(huì)有如此多的ESCC患者發(fā)生胃癌。消化道中的多種惡性腫瘤可能具有共同的致癌過(guò)程，需要對(duì)復(fù)查的食管癌患者全部消化道進(jìn)行仔細(xì)的內(nèi)鏡檢查，以便及早診斷出ESCC-MPMs。肝臟是消化系統(tǒng)最大的實(shí)體器官，本研究中肝臟ESCC-MPMs的比例也高達(dá)8.6%(177/2 050)。肝癌與HBV感染已被證實(shí)有明確的關(guān)系，而HBV也可能是食管癌致癌病毒之一[23]。肺癌ESCC-MPMs也并不少見(jiàn)。Zhao等[24]曾對(duì)食管癌和肺癌的關(guān)系進(jìn)行了報(bào)道，發(fā)現(xiàn)在20個(gè)被鑒定為中國(guó)人食管癌高風(fēng)險(xiǎn)的SNP中，有4個(gè)(rs3769823、rs10931936、rS2244438和rs13016963)能使中國(guó)人肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，有少部分ESCC患者發(fā)生了宮頸癌。人乳頭瘤病毒(HPV)在宮頸癌中的病因?qū)W作用已得到很好的證實(shí)。Liu等[25]對(duì)2007年至2009年河南省林州市HPV感染流行狀況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)HPV可使食管不典型增生和ESCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。

在本研究中，我們還比較關(guān)注MMPMs與ESCC診斷的間隔時(shí)間?？紤]到SMPMs和早于ESCC的MMPMs患者因ESCC入院時(shí)就能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，所以重點(diǎn)分析了晚于ESCC的MMPMs，結(jié)果顯示，高發(fā)區(qū)幾種患病率較高的MMPMs與ESCC確診時(shí)間的中位間隔時(shí)間分別是胃癌2.0 a、肺癌2.4 a、肝癌1.9 a，低發(fā)區(qū)相應(yīng)的中位間隔時(shí)間分別是2.4 a、2.3 a、2.0 a，高低發(fā)區(qū)之間、不同MMPMs之間間隔時(shí)間無(wú)明顯差異。食管癌患者治療后相應(yīng)的時(shí)間內(nèi)復(fù)查時(shí)，應(yīng)注意對(duì)相應(yīng)器官的重點(diǎn)檢查。

在20世紀(jì)，已經(jīng)形成了腫瘤四級(jí)預(yù)防的防治框架。一級(jí)預(yù)防指病因預(yù)防；二級(jí)預(yù)防指早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療；三級(jí)預(yù)防指臨床治療；四級(jí)預(yù)防即指晚期癌癥疼痛防治。我們建議針對(duì)ESCC增加第五級(jí)預(yù)防——預(yù)防ESCC-MPMs的發(fā)生。ESCC-MPMs是影響ESCC患者預(yù)后的重要因素，必須加以重視。提出ESCC五級(jí)預(yù)防的新概念，將會(huì)使ESCC的預(yù)防方案更加完善，也為未來(lái)ESCC防治領(lǐng)域的發(fā)展提供了新的思路。

致謝：河南省腫瘤醫(yī)院袁翎教授在課題研究過(guò)程中給予了指導(dǎo)和幫助；食管癌防治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室全體師生在課題研究和論文撰寫過(guò)程中給予了巨大幫助。