陳 靜 吳 婷

1 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建省福州市 350000； 2 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)作為臨床常見的急腹癥之一，大多數(shù)病程呈自限性，但高達(dá)47%的AP患者死于多器官損害，因此及時的診斷及治療至關(guān)重要。因血清淀粉酶(Serum amylase，S-AMY)及胰腺的計算機(jī)X線斷層掃描檢查(X-ray computer tomography，CT)對早期或遲發(fā)的AP診斷存在一定局限性，故近年來國內(nèi)外較集中于研究脂肪酶(Lipase，LPS)與AP的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，LPS因其半衰期相對較長，活力高于S-AMY，故在AP中的診斷效價均超過S-AMY，尤其對于某些非典型的胰腺炎(S-AMY正?；蛏卟幻黠@者)。2003年國內(nèi)的AP診療指南(草案)指出LPS活性測定對AP的診斷具有重要意義[1]，但LPS在診斷AP時并無相應(yīng)范圍。2011年Cornett等[2]研究發(fā)現(xiàn)在LPS超過正常上限的3倍時，以膽源性AP最為常見。但有關(guān)LPS水平與AP病因的關(guān)系，目前為止國內(nèi)尚未見相關(guān)報道。故本研究擬通過對急性腹痛時LPS水平的觀察，AP時LPS的診斷效價以及各種病因?qū)е碌腁P變化的研究，了解LPS的臨床意義并分析LPS的影響因素，以進(jìn)一步明確LPS在AP中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2016年12月期間于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科住院首診為急性腹痛(發(fā)病時間在7d以內(nèi)，并除外入院前有肺部疾病、糖尿病、心臟疾病病史或入院后確診有該類疾病的患者)患者294例，其中男152例，女142例，平均年齡(52.2±18.5)歲。AP診斷及病情程度分級符合中國AP診治指南(2003草案)[1]，非AP腹痛病因則依據(jù)最后出院診斷。AP組116例，非AP組178例。其中AP組根據(jù)其嚴(yán)重程度可分為輕癥急性胰腺炎(Mild acute pancreatitis，MAP)61例，重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)55例；根據(jù)其病因分為膽源性組、酒精性組、高脂血癥性組、特發(fā)性組及其他組。膽源性組：影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石或肝內(nèi)膽管壁增厚、膽道蛔蟲等膽道疾病；酒精性組：飲酒后發(fā)病或既往存在酗酒史(男性：酒精量>40g/d,女性：酒精量>20g/d，且酒齡≥5年或者近2周平均飲酒精量達(dá)80g/d)，又缺乏其他明顯的發(fā)病證據(jù)[2]；高脂血癥組：血TG值>11.3mmol/L，或血清呈乳狀，血TG值在5.65～11.3mmol/L之間，且找不到其他明顯致病因素；其他組：發(fā)病因素為外傷性、妊娠性、先天性、遺傳性、醫(yī)源性、腫瘤性等；特發(fā)性組：患者入院后經(jīng)各項檢查，仍未發(fā)現(xiàn)明顯的致病因素。非AP組可涵蓋膽石癥、腸梗阻、腫瘤、肝臟疾病等不同病因，若無法明確其病因的則歸入不明原因急性腹痛組。

1.2 方法 (1)記錄所有患者性別、年齡、飲酒史、吸煙史、病因，入院24h內(nèi)靜脈抽血檢測LPS、S-AMY、TG等各項指標(biāo)，并完善影像學(xué)檢查。(2)實驗室指標(biāo)：LPS、S-AMY、TG，其中LPS和S-AMY均采用干片速率法，試劑購自強(qiáng)生(上海)醫(yī)療器材有限公司，儀器為美國強(qiáng)生VITROS FS 5.1自動干式生化分析儀， S-AMY的參考范圍為30～110U/L，LPS參考范圍為23～300U/L；(3)影像學(xué)檢查：CT或超聲檢查。

1.3 診斷評價指標(biāo) 包括靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和Youden指數(shù)。其中Youden指數(shù)=靈敏度+特異度-1。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本組病例共294例，其中AP組116例(MAP組61例，SAP組55例)，非AP組178例，AP組與非AP組、MAP組與SAP組比較，在年齡、性別方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.094、0.051及0.265、0.913，均P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 AP組與非AP組間LPS和S-AMY水平及不同病因的AP中LPS水平的觀察 AP組LPS和S-AMY水平均明顯高于非AP組，且兩組間LPS和S-AMY水平的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表2。膽源性組、酒精性組、高脂血癥性組、特發(fā)性組及其他組中LPS均有不同程度的升高，其均值均超過正常參考范圍上限的3倍，以膽源性組升高較顯著，但各組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。非AP組的LPS和S-AMY水平雖均有不同程度的升高，但均值均未超過正常參考范圍上限的3倍。

表1 兩組年齡、性別的差異比較

注：*與AP組比較，P>0.05；▲與SAP組比較，P>0.05。

表2 AP組、非AP組間LPS和S-AMY水平的差異

注：*與AP組比較，P<0.001。

表3 LPS在不同病因AP中的差異

注：各組間P值均>0.05。

2.3 LPS和S-AMY診斷AP的價值 應(yīng)用受試者工作特性曲線(ROC曲線)方法得出當(dāng)LPS和S-AMY超過正常參考范圍上限2倍時診斷AP的準(zhǔn)確度最大(即cutoff值)，LPS診斷AP的靈敏度、特異度及ROC曲線下面積(見表4、圖1)均高于S-AMY。LPS和S-AMY在診斷AP時的ROC曲線下面積間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000 1<0.05)，說明LPS對AP的診斷效價高于S-AMY，見表4。

2.4 性別、年齡、TG、吸煙及飲酒與LPS的關(guān)系 經(jīng)多元線性回歸分析，飲酒與否與LPS水平存在線性回歸關(guān)系(回歸系數(shù)的t檢驗值為2.592，P=0.01<0.05)，且LPS水平隨著飲酒齡的增加而升高。而年齡、性別、吸煙、TG水平與LPS則無相關(guān)性(回歸系數(shù)的t檢驗值及P值分別為0.666、-0.253、-1.010、-1.161及0.506、0.801、0.313、0.248，均P>0.05)。

3 討論

上腹痛常見的原因有急慢性胃炎、消化性潰瘍、膽石癥、肝臟疾病、胰腺疾病，其在臨床特點上較為類似，及時有效的鑒別診斷對疾病的診療及預(yù)后起關(guān)鍵作用。AP是臨床常見的急腹癥病因之一，其起病急、發(fā)展迅速、預(yù)后差。早期診斷、準(zhǔn)確評估病情、及時治療，對提高AP的治愈率尤為重要。

表4 AP酶學(xué)診斷指標(biāo)的ROC曲線比較

注：*P=0.000 1<0.05。

圖1 LPS、S-AMY對AP的診斷ROC曲線

近年來，許多學(xué)者認(rèn)為LPS可作為診斷AP的重要實驗室酶學(xué)指標(biāo)，甚至可取代S-AMY[3-5]。但LPS除了存在于胰腺外，還可存在于食管、十二指腸、膽道、肝臟等組織中。臨床中常見到急性上腹痛患者LSP有不同程度增高[6]，因此本組分析了近3年我院消化內(nèi)科急性腹痛患者的LPS、S-AMY水平，結(jié)果顯示AP組的LPS水平明顯升高，均值超過正常上限的3倍；非AP性腹痛組多數(shù)患者LPS升高不明顯，均值未超過正常上限的3倍。LPS主要由胰腺腺泡合成，絕大多數(shù)進(jìn)入十二指腸，只有少量進(jìn)入血液，AP以外的急腹癥患者如消化性潰瘍、肝臟疾病，其LPS排出受阻，可使血中LPS的含量輕微上升；而AP患者其胰腺腺泡大量破壞，胰管阻塞，阻礙LPS進(jìn)入十二指腸而返流入血，在血中濃度急劇升高。因此兩者LPS的升高程度有很大區(qū)別。本研究結(jié)果符合該結(jié)論。但本研究中少部分特別是腸梗阻、膽石癥、不明原因腹痛患者的LPS有明顯升高，甚至在正常上限3倍以上。脂肪酶雖主要來源于胰腺，但也有學(xué)者認(rèn)為全部小腸的脂肪酶活性和胰腺的相等，因此部分腸梗阻患者LPS明顯升高考慮與該原因有關(guān)。此外，類固醇等藥物，病毒和細(xì)菌等微生物的感染，尿毒癥等原因?qū)е乱认偌毙該p傷引起亞臨床胰腺炎也可能是LPS明顯升高的原因之一，如膽石癥并發(fā)膽道感染。因此，臨床中LPS超過正常上限3倍者雖多為AP所致，但部分非AP患者也可有LPS的明顯升高，故需注意結(jié)合病史資料，認(rèn)真鑒別診斷。

LPS因其半衰期相對較長，活力高于S-AMY，故對早期和遲發(fā)的AP有一定診斷價值[1]。本研究因?qū)倩仡櫺再Y料，無法對S-AMY和LPS的時項變化進(jìn)行分析。本調(diào)查中116例為AP患者，分析顯示LPS在診斷AP時的靈敏度、特異度分別為95.09%、94.94%，S-AMY分別為93.1%、89.89%，與相關(guān)文獻(xiàn)報道基本相符合，且LPS對AP的診斷效價高于S-AMY。2006年美國胃腸病學(xué)會已LPS超過正常上限的3倍以上納入到AP的診療指南中。但本研究的上述結(jié)果是在LPS及S-AMY處于正常參考范圍上限2倍左右時成立的，這可能與我院為省級三甲醫(yī)院，收治的AP患者中SAP所占比例較多(與MAP比例接近1∶1)，病例篩選時存在一定的選擇偏倚，SAP患者因胰腺組織廣泛壞死，其S-AMY可不升高；此外收治的AP患者中高脂血癥性AP占一定比例(16/116)，該類患者因存在抑制S-AMY活性的非脂類抑制因子，且后者可通過腎臟進(jìn)入尿液，抑制尿淀粉酶(Urea amylase，U-AMY)活性，因此導(dǎo)致S-AMY、U-AMY水平不升高或稍微升高。

關(guān)于AP的病因方面，有學(xué)者對過去50年各國關(guān)于AP的20項研究分析發(fā)現(xiàn)，膽源性AP較為常見(占41%)，我國也是如此。資料統(tǒng)計顯示，膽囊內(nèi)小結(jié)石或微結(jié)石(直徑<3mm)的下移是引起膽源性AP的最常見原因，70%的AP患者糞便中可找到結(jié)石。因超聲檢查對隱性結(jié)石存在局限性，故導(dǎo)致AP病情反復(fù)及醫(yī)療資源的浪費。國外有項前瞻性研究[2]發(fā)現(xiàn)當(dāng)LPS超過正常參考上限3倍時，以膽源性AP最為常見，因此建議對于LPS超過正常上限3倍的AP患者，若超聲檢查未見結(jié)石，且無其他病因可解釋、病情反復(fù)發(fā)作者，可行ERCP或EUS以明確是否存在隱性結(jié)石以協(xié)定進(jìn)一步診療方案。對此國內(nèi)并未見相關(guān)報道。本研究將116例AP患者按其病因分為5組，分析發(fā)現(xiàn)不同病因AP各組中LPS有不同水平的升高，均值均超過正常參考范圍上限的3倍，以膽源性組升高較顯著，但各組間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。與國外文獻(xiàn)不一致，當(dāng)然本研究樣本量較小，且為病例資料回顧性分析，部分病因診斷欠規(guī)范，這一結(jié)果難以完全說明問題。也可能與人種族差異有關(guān)。有待于大宗、前瞻性研究進(jìn)一步闡述。

LPL為LPS分類中的一種，其主要作用是參與富含TG的脂蛋白的水解。有研究發(fā)現(xiàn)不同基因型的LPL，其高TG血癥的患病率不同；同一基因型內(nèi)隨著血漿LPL的濃度增高，其高TG患病率下降。且吸煙、飲酒、肥胖程度相近人群中不同基因型之間LPL濃度的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，同一基因型人群中吸煙、飲酒、超重(BMI≥24)和腹部肥胖者(男性腰圍≥85cm或女性≥80cm)的血漿LPL濃度均降低，均有統(tǒng)計學(xué)意義。且吸煙、超重及腹部肥胖均為LPL濃度的獨立影響因素[7]，但類似研究并未見到相關(guān)及進(jìn)一步報道。經(jīng)多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn)本次研究中飲酒與否與LPS水平之間存在回歸線性相關(guān)，且LPS水平隨著飲酒齡的增加而升高。因為酒精及其代謝產(chǎn)物一方面可直接使胰液中的脂質(zhì)微粒體酶的分泌以及促進(jìn)LPS降解的增加；另一方面可間接刺激胰液的分泌，胰液中胰酶和蛋白質(zhì)含量增加，鈣離子濃度增加，形成胰管內(nèi)蛋白質(zhì)沉淀，阻塞胰管使胰液流出受阻，從而胰管內(nèi)壓力升高，引起胰腺損傷。而本研究中LPS水平與TG、吸煙與否無相關(guān)性，與劉軍等人[8]的研究結(jié)果不符，考慮原因如下：本研究為回顧性病例分析，缺乏BMI、腰圍相關(guān)變量，在進(jìn)行各因素間相關(guān)性分析時未能排除BMI、腰圍對LPL的影響，且各因素對LPL的影響程度尚未知；其次本研究樣本量較少，對于吸煙、飲酒史詢問時存在患者主觀可靠性；目前該方面的相關(guān)研究及報道較少，以上因素與LPL水平間的關(guān)系尚無定論，且因LPL基因型與其濃度存在相關(guān)性，因此不能排除種族、遺傳、環(huán)境等因素影響。因此，各因素與LPS水平的關(guān)系，可能存在的影響程度，均有待于進(jìn)一步的大宗、前瞻性的研究。

總之，AP因其病死率高、預(yù)后差為臨床危急重癥之一，歷年來學(xué)者們致力于其診斷標(biāo)準(zhǔn)、病情評估及治療指南的修訂。LPS因其特異性較強(qiáng)、半衰期較長，其對AP的診斷效價高于S-AMY，尤其是在非典型胰腺炎中。但因LPS來源的不同，導(dǎo)致其在某些非胰腺疾病中也有不同程度的升高。本研究顯示了LPS在AP中的診斷價值，探討了LPS在不同病因的急性腹痛中的水平差異，為臨床上急性腹痛的鑒別診斷提供了一定的指導(dǎo)意義。但由于本研究是回顧性病例資料分析，病例篩選時存在一定的選擇偏倚，且有些指標(biāo)收集時缺乏完整性，對分析結(jié)果存在一定的影響，特別是LPS在不同病因中的水平差異及LPS的相關(guān)影響因素等,還有待大宗、前瞻性的研究以進(jìn)一步闡明。