劉 霖， 謝東浩， 張 菁， 周 昕， 楊文俊， 計(jì) 嘉， 楊 銘?

（1.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院藥劑科，上海 200237；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海200032；3.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院中醫(yī)肝科，上海 200237；4.上海市第二人民醫(yī)院藥劑科，上海200011）

雷公藤多苷片的主要成分為雷公藤多苷，雷公藤多苷是從植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.F.中提取的有效組分，其活性是由多種成分 （二萜內(nèi)酯、生物堿、三萜等）協(xié)同產(chǎn)生，具有免疫抑制、抗炎、抗腫瘤等多種藥理作用，在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療與免疫功能異常有關(guān)的各種疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合征等疾?。?］。為了解雷公藤多苷片的應(yīng)用狀況，本研究對(duì)龍華醫(yī)院門(mén)診患者使用雷公藤多苷的處方進(jìn)行點(diǎn)評(píng)和統(tǒng)計(jì)分析，探討其臨床使用過(guò)程中存在的問(wèn)題，并分析其不合理的因素。旨在為臨床用藥提供信息參考，促進(jìn)合理、安全的用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 使用龍華醫(yī)院自行研發(fā)的處方分析系統(tǒng)PA（軟著登記號(hào)2017SR012498）收集HIS系統(tǒng)中的處方數(shù)據(jù)，采集門(mén)診藥房雷公藤多苷片數(shù)據(jù)的時(shí)間段為2017年3月1日至2017年9月25日，共計(jì)1 046張?zhí)幏?，?xiàng)目包括患者醫(yī)保卡號(hào)、姓名、性別、年齡、就診日期、就診科室、臨床診斷、處方藥物、用法用量等。

1.2 方法 采用回顧性分析的方法，依據(jù)2010年版 《類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)、2017年版 《KDIGO》、藥品說(shuō)明書(shū)、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》衛(wèi)醫(yī)管發(fā) ［2011］11號(hào)、《處方管理辦法》部長(zhǎng)令53號(hào)、2015年版 《中國(guó)藥典》、2008年版 《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》及有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，同時(shí)借助PA軟件對(duì)雷公藤多苷片的適應(yīng)證、用法用量、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行重點(diǎn)分析。

2 結(jié)果

本次抽取龍華醫(yī)院門(mén)診處方總數(shù)為1 046張，不合理處方共85張，占處方總數(shù)的8.1%。其中診斷書(shū)寫(xiě)不規(guī)范處方有21張 （占 24.7%），無(wú)適應(yīng)證用藥處方有 56張（占65.9%），用法用量不適宜處方有8張 （占9.4%）。

2.1 基本信息分析 1 046例患者中，分布較為集中的年齡段是46～65歲 （599例，占57.27%）、66～80歲 （283例，占27.06%），平均年齡60歲，見(jiàn)圖1。男性患者287名，女性759名，女性多于男性，見(jiàn)圖2。

圖1 患者年齡分布

圖2 患者性別分布

2.2 處方診斷與適應(yīng)癥 在抽取的所有處方中，缺失診斷的處方為21張，占不合理處方的24.7%。

雷公藤多苷的主要使用患者為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（40.15%）、 關(guān)節(jié)痛 （5.93%）、 干燥綜合征 （5.74%） 等診斷，中醫(yī)診斷多為痹病，證型也多為肝腎不足證、肝腎虧虛證等。以本藥說(shuō)明書(shū)所書(shū)寫(xiě)的適應(yīng)癥、功能主治為主，有56張西醫(yī)診斷不符合說(shuō)明書(shū)的要求，診斷涉及骨質(zhì)疏松、腰痛、高血壓病、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺炎、乳腺惡性腫瘤、高尿酸血癥、動(dòng)脈供血不足、咳嗽、慢性胃炎、阻生齒等，主要分布科室有風(fēng)濕病專(zhuān)科 （27張，48.2%）、腎病科 （7張，125%）、風(fēng)濕治療門(mén)診 （6張，10.7%）等。其中雷公藤多苷片臨床用于治療間質(zhì)性肺炎［2］、高血壓［3］已有文獻(xiàn)報(bào)道，同時(shí)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可以改善急性肺損傷大鼠的肺損傷程度［4］、抑制乳腺癌細(xì)胞增殖［5-6］、抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用［7］，表明雷公藤多苷可用于慢性阻塞性肺病、乳腺惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松的治療，但未見(jiàn)相關(guān)的臨床研究。

2.3 用法用量 依據(jù)說(shuō)明書(shū)規(guī)定的按體質(zhì)量每1 kg每日1～1.5 mg，分3次飯后服用的點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，臨床的使用記錄中，大部分處方的使用頻次合理，為3次／d或1次／8 h。其中272張?zhí)幏綖?次／d，29張?zhí)幏綖?次／d。單次超劑量處方1張，為1次／d，每次劑量達(dá)60 mg；有2張?zhí)幏娇倓┝砍渴褂?，?次／d，每次50 mg。另外有5張頻次描述不規(guī)范，為普通門(mén)診。

2.4 聯(lián)合用藥 細(xì)胞色素P450酶系 （CYP450）參與人體許多內(nèi)、外源性物質(zhì) （包括藥物）的分解和代謝，其酶活性在藥物代謝過(guò)程中起到了關(guān)鍵性作用［8］。文獻(xiàn)報(bào)道，雷公藤多苷對(duì)小鼠體內(nèi)的CYP2E1酶活性影響較小，而對(duì)CYP3A4酶活性有抑制作用［9］。CYP3A介導(dǎo)肝臟代謝是雷公藤內(nèi)酯醇 （TP）清除和解毒的主要途徑，除CYP介導(dǎo)的代謝外，最近的研究發(fā)現(xiàn)，P糖蛋白 （P-gp）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)外排也是TP的重要解毒途徑［10］。同時(shí)雷公藤中的活性成分對(duì)代謝酶CYP2C19有抑制效應(yīng)［11］，均可能會(huì)影響其相應(yīng)底物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)從而改變其血藥濃度。其中，雷公藤多苷片與其他藥物聯(lián)合使用的處方總計(jì)802張，占處方總數(shù)的76.7%。與中藥飲片聯(lián)合用藥處方數(shù)為558張，占處方總數(shù)的53.3%；與中成藥聯(lián)合用藥處方數(shù)為134張，占處方總數(shù)的12.8%；與西藥聯(lián)合用藥處方數(shù)為110張，占處方總數(shù)的10.5%。雷公藤多苷片與其他藥物的相互作用審查結(jié)果見(jiàn)表3。與雷公藤多苷聯(lián)合使用處方數(shù)最多的分別是飲片黃芪284張，占總數(shù)35.4%、尪痹片48張，占總數(shù)6.0%、潑尼松43張，占總數(shù)5.4%。

表1 相互作用審查結(jié)果

3 討論

3.1 診斷與適應(yīng)癥不適宜 主要表現(xiàn)為處方診斷書(shū)寫(xiě)不規(guī)范及超出應(yīng)用雷公藤多苷片的適應(yīng)證。雷公藤多苷說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證為用于風(fēng)濕熱瘀、毒邪阻滯所致的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、白塞氏三聯(lián)癥、麻風(fēng)反應(yīng)、自身免疫性肝炎等。近年來(lái)，隨著臨床研究的不斷深入，其應(yīng)用范圍也逐漸擴(kuò)大，如治療兒童過(guò)敏性紫癜性腎炎［27］、慢性蕁麻疹［28］、 干燥綜合征［29］、 Graves 眼?。?0］、 腎性蛋白尿［31］等方面都取得較好的療效。臨床治療技術(shù)與研究的發(fā)展和藥品說(shuō)明書(shū)的滯后性是導(dǎo)致超適應(yīng)癥用藥的主要原因。在美國(guó)，有21%門(mén)診處方存在超適應(yīng)癥使用藥物［32］。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院門(mén)診雷公藤多苷片處方存在超適應(yīng)癥用藥的情況，大部分治療方案是行業(yè)內(nèi)認(rèn)可的，有較充分的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究資料支持，但仍有部分的使用依據(jù)不夠充分，有待進(jìn)一步研究，為減少不必要的風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床對(duì)于沒(méi)有確切證據(jù)的超適應(yīng)癥用藥，謹(jǐn)慎使用或不宜輕易采用。

3.2 用法用量不適宜 主要表現(xiàn)為單次服用劑量超量及每天總服用劑量超量。對(duì)雷公藤的藥代動(dòng)力學(xué)研究，給予雄性SD大鼠口服灌胃450 μg／kg的雷公藤甲素，測(cè)得雷公藤甲素 Tmax＜l h， t1／2值約為 2.4 h， 在體內(nèi)消除較快［33］。 給予比格犬單劑量口服3 mg／kg雷公藤d多苷片劑后，雷公藤內(nèi)酯醇 （TP） 的消除時(shí)間 t1／2為 3.72 h［34］。

李穎等［35］對(duì)3例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者口服雷公藤多苷片后雷公藤甲素的血清濃度和藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明雷公藤甲素在胃腸道吸收迅速， Tmax（1.33±0.58） h、 t1／2β（7.51±2.26）h，在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)符合二室模型，吸收迅速，個(gè)體間存在差異。由于治療窗較窄，要維持有效血藥濃度，只有按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定的劑量體質(zhì)量每1 kg每日1～1.5 mg，分3次飯后服用使用，才可避免發(fā)生不良反應(yīng)。故建議應(yīng)以小劑量 （每日30 mg）長(zhǎng)程治療為佳，在服藥第1周內(nèi)采用治療劑量的上限量，使血藥濃度達(dá)到峰值后，減少用量的1／3繼續(xù)用藥，并可將日服量由3次／d改為2次／d，保持療效不變，用藥3個(gè)月病情穩(wěn)定后，用原1／3劑量維持治療即可［36］。

3.3 聯(lián)合用藥 藥物相互作用主要表現(xiàn)為聯(lián)用藥物影響代謝酶CYP3A4底物雷公藤的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可能導(dǎo)致其血藥濃度的改變。CYP3A4是肝臟中的主要表達(dá)酶，在肝臟含有量最為豐富，與50%以上的藥物降解有關(guān)［37］，參與多種藥物化合物的氧化、還原代謝。CYP2E1在肝臟中占CYP450酶總量的7%［38］，也對(duì)藥物代謝有至關(guān)重要的作用。有報(bào)道雷公藤甲素在大鼠肝微粒體中代謝主要由CYP3A介導(dǎo)［39］，體外試驗(yàn)表明雷公藤內(nèi)酯醇 （TP）在人體和大鼠肝微粒體中的代謝與CYP3A4和CYP2C19酶有關(guān)，同時(shí)能被人和大鼠體內(nèi)CYP3A代謝為低毒的羥基化產(chǎn)物［40］，并可能抑制CYPs的活性，提示TP與其他藥物共服可能誘導(dǎo)藥藥相互作用 （DDI）［41］。因此當(dāng)臨床出現(xiàn)雷公藤多苷片與CYP2C19、CYP3A4酶的底物藥物聯(lián)合使用時(shí)，適時(shí)調(diào)整劑量，避免藥物間相互作用，降低因其血藥濃度受影響從而產(chǎn)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 不良反應(yīng) 雷公藤多苷片易致不良反應(yīng)的原因主要是其治療劑量與最小中毒劑量比較接近。有研究認(rèn)為雷公藤致肝損傷的物質(zhì)基礎(chǔ)主要集中于二萜類(lèi)內(nèi)酯類(lèi)以及生物堿等多種成分，其損傷機(jī)制與肝中庫(kù)普弗細(xì)胞釋放一些免疫介質(zhì)，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡和免疫損傷等相關(guān)［42］。雷公藤對(duì)生殖系統(tǒng)的毒性反應(yīng)最為嚴(yán)重［43］。對(duì)雄性動(dòng)物，毒性反應(yīng)附睪尾內(nèi)未成熟精子率及畸形精子率升高，睪丸和附睪發(fā)生明顯的病理變化；雌性動(dòng)物則表現(xiàn)為動(dòng)情周期紊亂，卵巢和子宮發(fā)生明顯的病理變化［44］。

1例患者服用雷公藤多苷20 mg，2次／d，1周后出現(xiàn)肝損害，停藥1周后實(shí)驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)正常［45］。因此，建議臨床使用過(guò)程中應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到它的雙重性，重視雷公藤多苷片的不良反應(yīng)的發(fā)生，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量與功能主治，使用藥物前應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者既往疾病與用藥史，是否存在藥物過(guò)敏史，根據(jù)患者整體情況制定個(gè)體化用藥方案。對(duì)于特殊人群 （尤其是60歲以上或有孕育要求者），用藥前應(yīng)加強(qiáng)肝腎功能、血常規(guī)或性激素水平的監(jiān)測(cè)，開(kāi)展好用藥前教育，協(xié)助醫(yī)師保障病患服藥的依從性。同時(shí)在臨床用藥過(guò)程中還需加強(qiáng)ADR的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)對(duì)癥處理，確保臨床合理、安全、有效的用藥。

綜上所述，雷公藤多苷片作為免疫抑制劑，已被廣泛用于治療自身免疫性和炎性疾病，療效確切。由于其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及不良反應(yīng)的個(gè)體差異性，因此作為臨床藥師，應(yīng)加強(qiáng)處方審核，嚴(yán)格掌握其說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量、適應(yīng)癥和注意事項(xiàng)，多方面綜合考慮，如藥物間的相互作用等，關(guān)注用藥的安全性，加強(qiáng)與患者、醫(yī)師之間的溝通，更好的為臨床合理用藥提供更專(zhuān)業(yè)的建議。