劉 霖， 謝東浩， 張 菁， 周 昕， 楊文俊， 計 嘉， 楊 銘?

（1.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院藥劑科，上海 200237；2.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海200032；3.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院中醫(yī)肝科，上海 200237；4.上海市第二人民醫(yī)院藥劑科，上海200011）

雷公藤多苷片的主要成分為雷公藤多苷，雷公藤多苷是從植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.F.中提取的有效組分，其活性是由多種成分 （二萜內(nèi)酯、生物堿、三萜等）協(xié)同產(chǎn)生，具有免疫抑制、抗炎、抗腫瘤等多種藥理作用，在臨床上被廣泛應用于治療與免疫功能異常有關的各種疾病，如風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合征等疾?。?］。為了解雷公藤多苷片的應用狀況，本研究對龍華醫(yī)院門診患者使用雷公藤多苷的處方進行點評和統(tǒng)計分析，探討其臨床使用過程中存在的問題，并分析其不合理的因素。旨在為臨床用藥提供信息參考，促進合理、安全的用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源 使用龍華醫(yī)院自行研發(fā)的處方分析系統(tǒng)PA（軟著登記號2017SR012498）收集HIS系統(tǒng)中的處方數(shù)據(jù)，采集門診藥房雷公藤多苷片數(shù)據(jù)的時間段為2017年3月1日至2017年9月25日，共計1 046張?zhí)幏剑椖堪ɑ颊哚t(yī)?？ㄌ?、姓名、性別、年齡、就診日期、就診科室、臨床診斷、處方藥物、用法用量等。

1.2 方法 采用回顧性分析的方法，依據(jù)2010年版 《類風濕關節(jié)炎診斷及治療指南》中華醫(yī)學會風濕病學分會、2017年版 《KDIGO》、藥品說明書、《醫(yī)療機構藥事管理規(guī)定》衛(wèi)醫(yī)管發(fā) ［2011］11號、《處方管理辦法》部長令53號、2015年版 《中國藥典》、2008年版 《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》及有關文獻報道，同時借助PA軟件對雷公藤多苷片的適應證、用法用量、聯(lián)合用藥、不良反應等方面進行重點分析。

2 結果

本次抽取龍華醫(yī)院門診處方總數(shù)為1 046張，不合理處方共85張，占處方總數(shù)的8.1%。其中診斷書寫不規(guī)范處方有21張 （占 24.7%），無適應證用藥處方有 56張（占65.9%），用法用量不適宜處方有8張 （占9.4%）。

2.1 基本信息分析 1 046例患者中，分布較為集中的年齡段是46～65歲 （599例，占57.27%）、66～80歲 （283例，占27.06%），平均年齡60歲，見圖1。男性患者287名，女性759名，女性多于男性，見圖2。

圖1 患者年齡分布

圖2 患者性別分布

2.2 處方診斷與適應癥 在抽取的所有處方中，缺失診斷的處方為21張，占不合理處方的24.7%。

雷公藤多苷的主要使用患者為類風濕性關節(jié)炎（40.15%）、 關節(jié)痛 （5.93%）、 干燥綜合征 （5.74%） 等診斷，中醫(yī)診斷多為痹病，證型也多為肝腎不足證、肝腎虧虛證等。以本藥說明書所書寫的適應癥、功能主治為主，有56張西醫(yī)診斷不符合說明書的要求，診斷涉及骨質(zhì)疏松、腰痛、高血壓病、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺炎、乳腺惡性腫瘤、高尿酸血癥、動脈供血不足、咳嗽、慢性胃炎、阻生齒等，主要分布科室有風濕病?？?（27張，48.2%）、腎病科 （7張，125%）、風濕治療門診 （6張，10.7%）等。其中雷公藤多苷片臨床用于治療間質(zhì)性肺炎［2］、高血壓［3］已有文獻報道，同時實驗研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可以改善急性肺損傷大鼠的肺損傷程度［4］、抑制乳腺癌細胞增殖［5-6］、抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用［7］，表明雷公藤多苷可用于慢性阻塞性肺病、乳腺惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松的治療，但未見相關的臨床研究。

2.3 用法用量 依據(jù)說明書規(guī)定的按體質(zhì)量每1 kg每日1～1.5 mg，分3次飯后服用的點評標準，臨床的使用記錄中，大部分處方的使用頻次合理，為3次／d或1次／8 h。其中272張?zhí)幏綖?次／d，29張?zhí)幏綖?次／d。單次超劑量處方1張，為1次／d，每次劑量達60 mg；有2張?zhí)幏娇倓┝砍渴褂?，?次／d，每次50 mg。另外有5張頻次描述不規(guī)范，為普通門診。

2.4 聯(lián)合用藥 細胞色素P450酶系 （CYP450）參與人體許多內(nèi)、外源性物質(zhì) （包括藥物）的分解和代謝，其酶活性在藥物代謝過程中起到了關鍵性作用［8］。文獻報道，雷公藤多苷對小鼠體內(nèi)的CYP2E1酶活性影響較小，而對CYP3A4酶活性有抑制作用［9］。CYP3A介導肝臟代謝是雷公藤內(nèi)酯醇 （TP）清除和解毒的主要途徑，除CYP介導的代謝外，最近的研究發(fā)現(xiàn)，P糖蛋白 （P-gp）介導的轉(zhuǎn)運外排也是TP的重要解毒途徑［10］。同時雷公藤中的活性成分對代謝酶CYP2C19有抑制效應［11］，均可能會影響其相應底物的藥動學性質(zhì)從而改變其血藥濃度。其中，雷公藤多苷片與其他藥物聯(lián)合使用的處方總計802張，占處方總數(shù)的76.7%。與中藥飲片聯(lián)合用藥處方數(shù)為558張，占處方總數(shù)的53.3%；與中成藥聯(lián)合用藥處方數(shù)為134張，占處方總數(shù)的12.8%；與西藥聯(lián)合用藥處方數(shù)為110張，占處方總數(shù)的10.5%。雷公藤多苷片與其他藥物的相互作用審查結果見表3。與雷公藤多苷聯(lián)合使用處方數(shù)最多的分別是飲片黃芪284張，占總數(shù)35.4%、尪痹片48張，占總數(shù)6.0%、潑尼松43張，占總數(shù)5.4%。

表1 相互作用審查結果

3 討論

3.1 診斷與適應癥不適宜 主要表現(xiàn)為處方診斷書寫不規(guī)范及超出應用雷公藤多苷片的適應證。雷公藤多苷說明書中的適應證為用于風濕熱瘀、毒邪阻滯所致的類風濕性關節(jié)炎、腎病綜合征、白塞氏三聯(lián)癥、麻風反應、自身免疫性肝炎等。近年來，隨著臨床研究的不斷深入，其應用范圍也逐漸擴大，如治療兒童過敏性紫癜性腎炎［27］、慢性蕁麻疹［28］、 干燥綜合征［29］、 Graves 眼?。?0］、 腎性蛋白尿［31］等方面都取得較好的療效。臨床治療技術與研究的發(fā)展和藥品說明書的滯后性是導致超適應癥用藥的主要原因。在美國，有21%門診處方存在超適應癥使用藥物［32］。上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院門診雷公藤多苷片處方存在超適應癥用藥的情況，大部分治療方案是行業(yè)內(nèi)認可的，有較充分的臨床應用及實驗研究資料支持，但仍有部分的使用依據(jù)不夠充分，有待進一步研究，為減少不必要的風險，建議臨床對于沒有確切證據(jù)的超適應癥用藥，謹慎使用或不宜輕易采用。

3.2 用法用量不適宜 主要表現(xiàn)為單次服用劑量超量及每天總服用劑量超量。對雷公藤的藥代動力學研究，給予雄性SD大鼠口服灌胃450 μg／kg的雷公藤甲素，測得雷公藤甲素 Tmax＜l h， t1／2值約為 2.4 h， 在體內(nèi)消除較快［33］。 給予比格犬單劑量口服3 mg／kg雷公藤d多苷片劑后，雷公藤內(nèi)酯醇 （TP） 的消除時間 t1／2為 3.72 h［34］。

李穎等［35］對3例類風濕關節(jié)炎患者口服雷公藤多苷片后雷公藤甲素的血清濃度和藥動學進行了研究，結果表明雷公藤甲素在胃腸道吸收迅速， Tmax（1.33±0.58） h、 t1／2β（7.51±2.26）h，在人體內(nèi)的藥動學符合二室模型，吸收迅速，個體間存在差異。由于治療窗較窄，要維持有效血藥濃度，只有按照說明書規(guī)定的劑量體質(zhì)量每1 kg每日1～1.5 mg，分3次飯后服用使用，才可避免發(fā)生不良反應。故建議應以小劑量 （每日30 mg）長程治療為佳，在服藥第1周內(nèi)采用治療劑量的上限量，使血藥濃度達到峰值后，減少用量的1／3繼續(xù)用藥，并可將日服量由3次／d改為2次／d，保持療效不變，用藥3個月病情穩(wěn)定后，用原1／3劑量維持治療即可［36］。

3.3 聯(lián)合用藥 藥物相互作用主要表現(xiàn)為聯(lián)用藥物影響代謝酶CYP3A4底物雷公藤的藥代動力學性質(zhì)，可能導致其血藥濃度的改變。CYP3A4是肝臟中的主要表達酶，在肝臟含有量最為豐富，與50%以上的藥物降解有關［37］，參與多種藥物化合物的氧化、還原代謝。CYP2E1在肝臟中占CYP450酶總量的7%［38］，也對藥物代謝有至關重要的作用。有報道雷公藤甲素在大鼠肝微粒體中代謝主要由CYP3A介導［39］，體外試驗表明雷公藤內(nèi)酯醇 （TP）在人體和大鼠肝微粒體中的代謝與CYP3A4和CYP2C19酶有關，同時能被人和大鼠體內(nèi)CYP3A代謝為低毒的羥基化產(chǎn)物［40］，并可能抑制CYPs的活性，提示TP與其他藥物共服可能誘導藥藥相互作用 （DDI）［41］。因此當臨床出現(xiàn)雷公藤多苷片與CYP2C19、CYP3A4酶的底物藥物聯(lián)合使用時，適時調(diào)整劑量，避免藥物間相互作用，降低因其血藥濃度受影響從而產(chǎn)生毒副作用的風險。

3.4 不良反應 雷公藤多苷片易致不良反應的原因主要是其治療劑量與最小中毒劑量比較接近。有研究認為雷公藤致肝損傷的物質(zhì)基礎主要集中于二萜類內(nèi)酯類以及生物堿等多種成分，其損傷機制與肝中庫普弗細胞釋放一些免疫介質(zhì)，進而引起細胞凋亡和免疫損傷等相關［42］。雷公藤對生殖系統(tǒng)的毒性反應最為嚴重［43］。對雄性動物，毒性反應附睪尾內(nèi)未成熟精子率及畸形精子率升高，睪丸和附睪發(fā)生明顯的病理變化；雌性動物則表現(xiàn)為動情周期紊亂，卵巢和子宮發(fā)生明顯的病理變化［44］。

1例患者服用雷公藤多苷20 mg，2次／d，1周后出現(xiàn)肝損害，停藥1周后實驗指標恢復正常［45］。因此，建議臨床使用過程中應充分認識到它的雙重性，重視雷公藤多苷片的不良反應的發(fā)生，嚴格按照說明書規(guī)定的用法用量與功能主治，使用藥物前應詳細詢問患者既往疾病與用藥史，是否存在藥物過敏史，根據(jù)患者整體情況制定個體化用藥方案。對于特殊人群 （尤其是60歲以上或有孕育要求者），用藥前應加強肝腎功能、血常規(guī)或性激素水平的監(jiān)測，開展好用藥前教育，協(xié)助醫(yī)師保障病患服藥的依從性。同時在臨床用藥過程中還需加強ADR的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)問題及時對癥處理，確保臨床合理、安全、有效的用藥。

綜上所述，雷公藤多苷片作為免疫抑制劑，已被廣泛用于治療自身免疫性和炎性疾病，療效確切。由于其藥動學參數(shù)及不良反應的個體差異性，因此作為臨床藥師，應加強處方審核，嚴格掌握其說明書規(guī)定的用法用量、適應癥和注意事項，多方面綜合考慮，如藥物間的相互作用等，關注用藥的安全性，加強與患者、醫(yī)師之間的溝通，更好的為臨床合理用藥提供更專業(yè)的建議。