麥 燕， 唐南淋

（1.海南省第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南三亞572000；2.海南省中醫(yī)院，海南海口570203）

高泌乳素血癥是各種原因引發(fā)的垂體分泌泌乳素增加 而血液中泌乳素濃度明顯增高的疾病，其患者?？沙霈F(xiàn)溢乳、卵巢功能減退、月經(jīng)稀少甚至閉經(jīng)、不孕以及習(xí)慣性流產(chǎn)等，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生殖功能，且不利于家庭和諧［1-2］。因此，對(duì)高泌乳素血癥合并不孕患者進(jìn)行及時(shí)有效的治療十分重要。溴隱亭為治療高泌乳素血癥的重要藥物，其臨床應(yīng)用劑量差異較大，效果不一［3］。近年來(lái)亦有研究表明逍遙丸治療高泌乳素血癥效果良好［4-5］。然而目前關(guān)于不同劑量溴隱亭與逍遙丸聯(lián)用治療高泌乳素血癥的研究甚少，需進(jìn)一步研究探討。本研究選采用不同劑量溴隱亭與逍遙丸聯(lián)用治療高泌乳素血癥合并不孕患者，觀察了其療效、安全性及復(fù)發(fā)等情況，旨在尋找最佳劑量的溴隱亭與逍遙丸聯(lián)用治療高泌乳素血癥合并不孕，以期改善療效和患者生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2016年3月海南省第三人民醫(yī)院收治的女性高泌乳素血癥合并不孕患者63例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)為患者年齡18歲～40歲，均為女性，血清泌乳素≥25 ng／mL，一年性生活正常無(wú)任何避孕措施但未孕；排除標(biāo)準(zhǔn)為合并甲狀腺、垂體功能障礙、心肝腎等內(nèi)科疾病、2周內(nèi)經(jīng)相關(guān)藥物治療女性、妊娠期或哺乳期女性、男方因素導(dǎo)致未孕者。孕產(chǎn)婦均符合納入標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)孕產(chǎn)婦排除，最終納入女性高泌乳素血癥合并不孕患者63例，按信封法隨機(jī)分為Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組，每組各21例。3組入選者均知情同意并簽署了知情同意書(shū)，且研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)。3組年齡、病程、身體質(zhì)量指數(shù)等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料比較 （n＝21）

1.2 治療方法 3組均采用逍遙丸 （九芝堂股份有限公司，丸劑，規(guī)格每 8丸相當(dāng)于原藥材 3 g，批號(hào)Z43020469）治療，9 g／次，2次／d，經(jīng)期停用，此外，Ⅰ組、Ⅱ組和Ⅲ組分別采用 1.25～2.5、2.6～4.9／5～7.5 mg／d的溴隱亭 （Gedeon Richter Plc.公司，片劑，規(guī)格2.5 mg，批號(hào)H20110116）治療，連續(xù)治療至少3個(gè)月，治療后門診隨訪至少6個(gè)月，每3個(gè)月隨訪1次，隨訪截止日期為 2017年2月20日，期間無(wú)患者失訪，隨訪率100.00%。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法 治療期間每個(gè)月復(fù)查1次血清泌乳素 （PLR）、孕酮 （P）、雌二醇 （E2）、卵泡雌激素（FSH）和促黃體生成素 （LH）水平，取空腹靜脈血3 mL，常規(guī)進(jìn)行離心和取上層血清冷藏處理，在取樣24 h內(nèi)采用日立7010型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行相關(guān)激素水平檢查，相關(guān)試劑均由武漢博士德生物工程有限公司提供，操作按照相關(guān)說(shuō)明書(shū)的引導(dǎo)進(jìn)行。統(tǒng)計(jì)患者治療3個(gè)月恢復(fù)排卵率、隨訪6個(gè)月復(fù)發(fā)率及月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、泌乳等不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.4 評(píng)價(jià)方法 療效評(píng)價(jià)［6］，痊愈為血清PLR水平恢復(fù)正常且臨床癥狀消失；顯效為血清PLR水平下降一半以上，仍高于正常值，且癥狀明顯改善，3個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；有效為血清PLR水平降低一半以下，且臨床癥狀有所改善；無(wú)效為血清PLR水平和臨床癥狀均無(wú)明顯改善甚至出現(xiàn)惡化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件，計(jì)量資料以 （±s）表示，多組計(jì)量資料比較采用方差分析，結(jié)果有意義行q檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，計(jì)數(shù)資料以率的形式表示并采用c2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 3組治療痊愈率、顯效率、有效率、無(wú)效率及總有效率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組患者臨床療效比較例 （n＝21，例）

2.2 血清PLR、P、E2、FSH和LH水平比較 3組之間血清PLR、P、E2、FSH和LH水平治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05），治療后 （治療1個(gè)月，治療3個(gè)月）3組之間也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與治療前相比，3組治療1個(gè)月和3個(gè)月的血清PLR、P、E2、FSH和LH水平均降低；與治療1個(gè)月相比，3組治療3個(gè)月的血清PLR、P、E2、FSH和LH水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 恢復(fù)排卵率和復(fù)發(fā)率比較 與Ⅱ組和Ⅲ組比較，Ⅰ組治療3個(gè)月恢復(fù)排卵率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。Ⅱ組和Ⅲ組治療3個(gè)月恢復(fù)排卵率比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。3組隨訪6個(gè)月復(fù)發(fā)率比較無(wú)明顯差異 （P＞0.05）， 見(jiàn)表 4。

2.4 不良反應(yīng)比較 與Ⅱ組和Ⅲ組比較，Ⅰ組月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、泌乳等不良反應(yīng)總發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Ⅱ組和Ⅲ組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）， 見(jiàn)表 5。

3 討論

近年來(lái)隨著生活水平的提高以及生活方式的改變，各類內(nèi)分泌疾病的發(fā)生明顯增加。高泌乳素血癥是臨床常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，由各類原因?qū)е碌南虑鹉X-垂體軸內(nèi)分泌失調(diào)導(dǎo)致泌乳素分泌過(guò)多引發(fā)，其臨床發(fā)病率較高，多發(fā)生于婦女［7］。高泌乳素血癥患者泌乳素濃度升高，?？沙霈F(xiàn)溢乳，而其卵巢的調(diào)節(jié)功能受到影響，可引發(fā)黃體功能不全、排卵功能障礙、月經(jīng)稀甚至閉經(jīng)等，可進(jìn)一步引發(fā)不孕以及習(xí)慣性流產(chǎn)等，嚴(yán)重影響患者健康和生殖功能，降低患者的生存質(zhì)量［8-9］。因此，對(duì)高泌乳素血癥合并不孕進(jìn)行及時(shí)有效的診治有重要意義。

表3 3組血清PLR、P、E2、FSH和LH水平比較 （n＝21，±s）

表3 3組血清PLR、P、E2、FSH和LH水平比較 （n＝21，±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.05，cP＜0.05；與同組治療 1 個(gè)月比較，dP＜0.05，eP＜0.05，fP＜0.05

時(shí)間 組別 PLR／（ng·mL－1） P／（ng·mL－1） E2／（pg·mL－1） FSH／（U·L－1） LH／（U·L－1）治療前 Ⅰ組 96.65±9.88 4.52±0.72 85.63±9.78 9.45±3.02 15.66±4.55Ⅱ組 95.78±9.26 4.58±0.68 85.44±9.65 9.48±3.41 15.68±4.78Ⅲ組 96.82±9.52 4.56±0.62 86.02±9.42 9.51±3.29 15.61±4.69 F 0.057 0.185 0.125 0.063 0.045 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治療1個(gè)月 Ⅰ組 40.66±8.26a 3.72±0.54a 53.44±7.82a 6.15±2.18a 9.48±3.12aⅡ組 42.18±8.41b 3.75±0.39b 53.96±7.59b 6.22±2.36b 9.56±2.95bⅢ組 43.52±8.59c 3.78±0.48c 55.78±6.93c 6.25±2.25c 9.58±3.34c F 0.928 0.368 1.022 0.143 0.092 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治療3個(gè)月 Ⅰ組 25.02±6.85ad 3.03±0.35ad 39.52±6.55ad 4.36±0.35ad 6.95±2.08adⅡ組 25.78±6.44be 3.06±0.46be 39.87±6.87be 4.41±0.31be 6.98±2.49beⅢ組 25.93±6.13cf 3.07±0.39cf 40.02±6.46cf 4.46±0.29cf 7.01±2.36cf F 0.376 0.318 0.182 1.003 0.085 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表4 3組患者恢復(fù)排卵率和復(fù)發(fā)率比較 （n＝21，%）

表5 3組患者不良反應(yīng)比較 （n＝21，例）

醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和人們醫(yī)療意識(shí)的提高使高泌乳素血癥的早期診治成為可能。高泌乳素血癥的治療以藥物治療為主，其中多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭是治療高泌乳素血癥的特效藥，可通過(guò)減少垂體泌乳素細(xì)胞脫氧核糖核酸以及信使核糖核酸的產(chǎn)生而達(dá)到抑制垂體泌乳素過(guò)度分泌的發(fā)生，且可加速泌乳素在細(xì)胞中的降解，通過(guò)抑制分泌和加速降解兩種途徑快速有效地降低血泌乳素水平［10-12］。研究表明，不同劑量的溴隱亭在臨床應(yīng)用效果差異較大［13］。探尋最佳劑量的溴隱亭治療高泌乳素血癥以取得更佳的療效具有重要意義。近來(lái)有研究表明逍遙丸治療高泌乳素血癥亦可取得良好的效果［14-15］。有研究表明溴隱亭的用量一般每日為2.5～7.5 mg，但一般以1.25 mg／d起步，然后逐漸增加劑量［16］，所以本研究設(shè)置了3個(gè)劑量組別與逍遙丸聯(lián)用。

本研究結(jié)果表明，不同劑量溴隱亭與逍遙丸聯(lián)用治療高泌乳素血癥合并不孕的療效比較均無(wú)明顯差異，對(duì)激素水平的影響差異不明顯，治療效果差異也不大，原因可能是在最低劑量時(shí)，溴隱亭和逍遙丸對(duì)激素水平的影響已經(jīng)達(dá)到平衡，所以此時(shí)盲目增加溴隱亭用量不但無(wú)益于療效的改善反而增加費(fèi)用和患者負(fù)擔(dān)。另外，較低劑量溴隱亭與逍遙丸聯(lián)用治療高泌乳素血癥合并不孕3個(gè)月后的恢復(fù)排卵率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），可有效改善患者的卵巢功能，低劑量組患者不良反應(yīng)發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），表明適當(dāng)降低溴隱亭劑量有助于預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。溴隱亭作為一種外源性刺激物，具有刺激作用，低劑量在治療過(guò)程中可能會(huì)使患者的相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率降低［13］。

本研究也存在著一些不足之處，由于研究條件限制，樣本量偏低、治療劑量差異較大，且治療和檢測(cè)結(jié)果可能受到患者依從性和檢測(cè)評(píng)價(jià)者相關(guān)技術(shù)掌握水平等的影響，這對(duì)于結(jié)果的外推性可能存在一定的影響，因此，下一步課題組準(zhǔn)備擴(kuò)大樣本量，并設(shè)置多個(gè)組別對(duì)溴隱亭的劑量進(jìn)行更加合理的分類，完善研究。

綜上所述，低劑量溴隱亭和逍遙丸聯(lián)用治療女性高泌乳素血癥合并不孕的安全可行，應(yīng)用于臨床有助于提高治療水平。