詹向紅 趙紫薇 關(guān)徐濤 孫前明 潘玉穎 劉永 侯俊林

(河南中醫(yī)藥大學(xué) 1認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450046；2第一附屬醫(yī)院血液腫瘤科)

隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加速，癡呆作為老年人常見的神經(jīng)變性疾病，其發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)，這使我國(guó)公共衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展面臨更大的挑戰(zhàn)。阿爾茨海默病(AD)為臨床最常見的癡呆類型，患者存在進(jìn)行性加重的認(rèn)知功能障礙和精神行為異常改變，而且AD一旦形成將難以逆轉(zhuǎn)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是介于健康與AD之間的一種認(rèn)知功能輕度損害的狀態(tài)，患者日常工作、生活及精神行為能力與同齡人差異不顯著，在診療過(guò)程中易被忽視〔1〕。研究表明，每年10%～15%的MCI患者發(fā)展為AD〔2〕，是正常人群發(fā)病率的10倍。近年有研究報(bào)道，通過(guò)合理的干預(yù)措施能夠改善MCI患者的認(rèn)知功能〔3〕。因此，MCI成為早期防治AD的最佳時(shí)期?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，高齡、低文化程度、血管危險(xiǎn)因素(如糖尿病和高血壓)、基因〔如載脂蛋白(Apo)E-ε4〕及睡眠呼吸障礙等因素〔4〕與MCI的發(fā)病密切相關(guān)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)精神癥狀如抑郁等的存在可能是MCI進(jìn)展為癡呆的重要危險(xiǎn)因素〔5〕。中醫(yī)有關(guān)MCI證候分布特征的文獻(xiàn)研究〔6〕表明，MCI病性為氣虛，病位主要在腎、腦，證型以痰濁蒙竅證與腎精虧虛證為主。關(guān)于情志對(duì)認(rèn)知老化的影響，目前少有報(bào)道。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，情志不暢可使肝失疏泄，諸臟氣機(jī)不得暢達(dá)，精血清陽(yáng)之氣上輸于腦的過(guò)程發(fā)生障礙，日久則腦失濡養(yǎng)，神機(jī)失用，認(rèn)知功能下降在所難免。因此我們提出長(zhǎng)期肝氣郁結(jié)可能是加速認(rèn)知衰退的重要原因之一。這一假說(shuō)已在動(dòng)物和正常人群研究中得到證實(shí)〔7，8〕。有關(guān)肝郁致病機(jī)制的研究眾多，其中應(yīng)激損傷學(xué)說(shuō)得到了廣泛認(rèn)可。因此，本研究以正常中老年人作為對(duì)照，觀察就診前已存在6個(gè)月以上情緒調(diào)節(jié)不良狀態(tài)的MCI患者血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、糖皮質(zhì)激素(GC)、去甲腎上腺素(NE)水平變化，從而對(duì)肝郁日久加速腦老化進(jìn)程的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行初步探索。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 自2013年7月至2015年1月在河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、第三附屬醫(yī)院體檢中心及鄭州市南曹鄉(xiāng)、賈崗等社區(qū)招募志愿者，按下述標(biāo)準(zhǔn)篩選出肝郁型MCI患者和正常中老年人。肝氣郁結(jié)型MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)際MCI工作組標(biāo)準(zhǔn)(2004年)〔9〕和肝氣郁結(jié)證癥狀篩選標(biāo)準(zhǔn)〔10〕。肝氣郁結(jié)型MCI患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者或其家庭成員主訴認(rèn)知損害；②蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分小于26分；③簡(jiǎn)易精神狀況檢查量表(MMSE)、日常生活能力(ADL)量表評(píng)分在正常范圍，全面衰退量表(GDS)評(píng)分為2～3級(jí)；④肝氣郁結(jié)證癥狀程度計(jì)分表得分在6分及以上且自述情志不暢狀態(tài)已持續(xù)6個(gè)月以上；⑤年齡40～65歲，母語(yǔ)為漢語(yǔ)，聽覺和語(yǔ)言功能正常；⑥小學(xué)及以上文化程度。正常中老年人入組標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)oCA、MMSE、GDS、ADL評(píng)分在正常范圍；②符合上述肝郁MCI入組標(biāo)準(zhǔn)第⑤、⑥項(xiàng)的要求。兩組的排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能配合調(diào)查及檢測(cè)者；②存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、重要臟器病變及心理疾患者；③服用影響認(rèn)知功能藥物者。

兩組被試按照同性別、同年齡段(±2.5歲)、相同文化程度進(jìn)行1∶1匹配，共匹配35對(duì)。其中男性占40%，女性占60%；被試平均年齡(52.3±5.37)歲；被試文化程度分布從小學(xué)到碩士研究生，其中小學(xué)文化水平者占22.9%、初中文化水平者占34.3%、高中文化水平者占31.4%、大專及以上水平者占11.4%。正常中老年組MoCA量表得分為(27.29±1.47)分，肝氣郁結(jié)型MCI組為(21.54±2.64)分。

1.2相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè) 抽取被試空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)兩組被試血清ACTH、GC、NE的濃度。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

1.4質(zhì)量控制 ①對(duì)調(diào)查員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，包括MoCA、MMSE、GDS、ADL、肝氣郁結(jié)證癥狀程度計(jì)分表等問卷及標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)查用語(yǔ)的使用，完成的問卷由核查員復(fù)核、簽字；②實(shí)驗(yàn)部分嚴(yán)格按照操作標(biāo)準(zhǔn)，由專業(yè)技術(shù)人員負(fù)責(zé)具體操作；③數(shù)據(jù)錄入時(shí)采用雙人重復(fù)錄入，并相互進(jìn)行數(shù)據(jù)的核查。

2 結(jié) 果

與正常中老年組相比，肝氣郁結(jié)型MCI組血清ACTH水平顯著下降(P<0.05)，血清GC、NE水平顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清ACTH、GC、NE水平比較

3 討 論

眾所周知，衰老是生命過(guò)程中的一個(gè)必然階段。腦作為控制人體高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的器官，隨著衰老的發(fā)生，其功能也在退化。腦老化雖然是生命過(guò)程中的必然現(xiàn)象，但其進(jìn)展速度和影響因素存在顯著的個(gè)體差異?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，高神經(jīng)質(zhì)個(gè)體具有更強(qiáng)的壓力易感性和更多的負(fù)面情緒，這一特質(zhì)加強(qiáng)了年齡對(duì)認(rèn)知老化的影響〔11〕。祖國(guó)醫(yī)學(xué)中氣郁質(zhì)的個(gè)體常表現(xiàn)為情志不遂狀態(tài)，性格多內(nèi)向不穩(wěn)定、憂郁脆弱 、敏感多疑〔12〕，被認(rèn)為與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的神經(jīng)質(zhì)人格具有較高的相似性。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣郁質(zhì)與肝關(guān)系密切。肝司疏泄，以氣為用，氣之疏泄功能正常，可使周身之氣機(jī)調(diào)達(dá)、臟腑活動(dòng)順暢，精血津液上達(dá)于腦，腦主神明的功能得以正常發(fā)揮；若長(zhǎng)期情志不暢，肝氣郁結(jié)，氣機(jī)紊亂，精血清陽(yáng)之氣上輸于腦的過(guò)程發(fā)生障礙，日久則髓海不足、腦失所養(yǎng)，以致神機(jī)失用，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。因此我們提出“肝郁腦衰”的假說(shuō)，認(rèn)為肝郁日久是加速認(rèn)知衰退進(jìn)程的重要原因之一。

肝郁致病與應(yīng)激損傷密切相關(guān)。應(yīng)激發(fā)生時(shí)，機(jī)體釋放多種應(yīng)激激素，其中血清GC和NE含量上升常被視為應(yīng)激的標(biāo)志。下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸激活及由此引起的GC分泌增加是應(yīng)激反應(yīng)的重要特征之一。海馬是HPA軸功能的高級(jí)調(diào)節(jié)中樞，應(yīng)激發(fā)生時(shí)，HPA 軸激活，促使腎上腺皮質(zhì)合成并分泌GC，GC可以穿過(guò)血腦屏障與海馬中富含的糖皮質(zhì)激素受體(GR)相結(jié)合，從而介導(dǎo)生理性應(yīng)激反應(yīng)；同時(shí)，海馬對(duì) HPA軸進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使機(jī)體免遭應(yīng)激損傷。若高濃度的GC持續(xù)作用，可導(dǎo)致GR 過(guò)度激活，引起海馬神經(jīng)元受損。眾所周知，海馬對(duì)學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知活動(dòng)至關(guān)重要，其損傷可引起認(rèn)知功能的下降；同時(shí)，損傷后的海馬對(duì)HPA軸的抑制作用減弱〔13〕，使其功能更加亢進(jìn)。不少實(shí)驗(yàn)室研究〔14，15〕發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激大鼠的血漿ACTH和皮質(zhì)酮水平顯著升高。本研究結(jié)果表明慢性情緒應(yīng)激使患者的HPA 軸功能亢進(jìn)，這與前述研究結(jié)果一致；分析造成以上不同結(jié)果的原因可能是：近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)室研究多采用慢性不可預(yù)知性應(yīng)激刺激誘導(dǎo)慢性應(yīng)激抑郁動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)激因子的不可預(yù)知性和多變性，使得動(dòng)物始終處在一種無(wú)法適應(yīng)的狀態(tài)下，導(dǎo)致其行為發(fā)生改變，血清ACTH、GC的含量升高以提高機(jī)體對(duì)傷害性刺激的耐受。然而，相對(duì)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，人類具有較強(qiáng)的社會(huì)適應(yīng)性，這決定了其在遭遇負(fù)性事件后會(huì)通過(guò)各種方式主動(dòng)地對(duì)周圍環(huán)境進(jìn)行認(rèn)識(shí)、適應(yīng)與改造，從而使機(jī)體保持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。本研究中患者雖然長(zhǎng)期遭受負(fù)性情緒應(yīng)激，但應(yīng)激強(qiáng)度相對(duì)較弱，機(jī)體的適應(yīng)機(jī)制尚未遭到嚴(yán)重破壞，所以患者HPA軸功能亢進(jìn)，但其負(fù)反饋機(jī)制在發(fā)揮作用，故而處于GC含量增高、ACTH水平降低的狀態(tài)。

藍(lán)斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元(LC-NE)/交感-腎上腺髓質(zhì)(SAM)系統(tǒng)的激活是應(yīng)激反應(yīng)的另一重要機(jī)制。腦干LC-NE是SAM系統(tǒng)的中樞位點(diǎn)，持續(xù)應(yīng)激時(shí)藍(lán)斑投射區(qū)(下丘腦、海馬、杏仁體)的NE水平升高，機(jī)體出現(xiàn)緊張、興奮甚至?xí)a(chǎn)生焦慮、害怕或憤怒等情緒反應(yīng)，同時(shí)，SAM系統(tǒng)持續(xù)激活，機(jī)體長(zhǎng)期暴露于高水平的NE和腎上腺素(E)環(huán)境中，可導(dǎo)致高血壓、冠心病等心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生。此外，有研究〔16〕表明，LC-NE/SAM系統(tǒng)與HPA軸之間存在正反饋環(huán)路，可以相互激活。應(yīng)激可促進(jìn)中樞NE的釋放，而高水平的NE可使HPA軸興奮性增強(qiáng)〔17〕；同時(shí)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)能促進(jìn)LC-NE的激活，使其釋放NE〔18〕。本研究結(jié)果表明患者的SAM系統(tǒng)興奮，我們推測(cè)其可能與HPA軸功能狀態(tài)相互影響，通過(guò)損傷海馬進(jìn)而引起認(rèn)知功能的下降。

綜上所述，較之正常中老年人，發(fā)病前存在長(zhǎng)期情緒調(diào)節(jié)不良狀態(tài)的MCI患者血清ACTH水平下降，血清GC、NE水平升高，表明肝氣郁結(jié)型MCI患者存在HPA軸過(guò)度激活、SAM系統(tǒng)興奮，這可能是長(zhǎng)期情志不暢肝失疏泄加速腦老化進(jìn)程的神經(jīng)機(jī)制之一。為使這一結(jié)論更具說(shuō)服力，進(jìn)一步研究將運(yùn)用疏肝法對(duì)肝氣郁結(jié)型MCI患者進(jìn)行干預(yù)治療，觀察治療后患者的神經(jīng)內(nèi)分泌及認(rèn)知功能的變化，以驗(yàn)證肝郁日久與腦老化過(guò)速的關(guān)系及其神經(jīng)機(jī)制。