胡少東 夏經(jīng)鋼 許驥 劉志 李博宇 桑城 郝恒劍

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科，北京 100053)

急性冠脈綜合征的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或斑塊糜爛，引發(fā)不同程度血栓形成和遠(yuǎn)端栓塞，導(dǎo)致心肌灌注不足。經(jīng)皮冠脈介入(PCI)可開通狹窄或閉塞動(dòng)脈增加心肌供血，緩解心絞痛和心肌梗死發(fā)作。PCI術(shù)前，術(shù)后需要常規(guī)抗血小板治療及抗凝治療。大型隨機(jī)臨床研究證實(shí)比伐盧定可顯著減少PCI時(shí)出血事件〔1,2〕。比伐盧定是一種多肽性質(zhì)的直接凝血酶抑制劑，是一種作用短暫并且可逆的血栓抑制劑，可以識(shí)別凝血酶的纖維蛋白酶原結(jié)合位點(diǎn)，抑制凝血酶的活化位點(diǎn)〔3〕。與肝素比較，比伐盧定優(yōu)點(diǎn)更多，較少依賴于腎功能，過敏反應(yīng)發(fā)生率較低，不被血小板釋放成分所滅活。介入治療時(shí)對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者預(yù)防出血尤為重要，而高齡冠心病伴糖尿病患者屬于高出血風(fēng)險(xiǎn)人群，本研究主要探討高齡急性冠脈綜合征伴糖尿病患者使用比伐盧定的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2015年4月至2017 年5月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院住院，擇期行冠脈造影檢查的急性冠脈綜合征合并糖尿病老年患者141例。隨機(jī)分為比伐盧定組70例，普通肝素組71例。所有患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死行直接介入治療；自發(fā)性出血或大出血4 w；長期華法林治療；血小板計(jì)數(shù)低于70×109/L；嚴(yán)重肝腎功能異常；腫瘤患者；嚴(yán)重高血壓，血壓>180/110 mmHg且尚未有效控制者。兩組年齡、性別、身高、體重、高血壓史、高脂血癥史、吸煙史、術(shù)前收縮壓、肌酐、疾病種類、他汀類、阿司匹林及氯吡格雷使用率等對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。介入資料包括介入途徑、靶血管、多支血管干預(yù)、支架直徑、總支架長度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1，2。

表1 兩組基本臨床資料比較

表2 兩組造影和手術(shù)資料比較〔n(%)〕

1.2研究方法 比伐盧定組于介入治療前給予靜脈負(fù)荷量0.75 mg/kg，之后1.75 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注；術(shù)后靜脈滴注時(shí)間不超過4 h。肝素組術(shù)前應(yīng)用肝素總量70～100 IU/kg，外周靜脈緩慢推注。所有患者介入治療前口服氯吡格雷總劑量達(dá)300 mg以上；阿司匹林300 mg以上，術(shù)后阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。是否使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑由術(shù)者依據(jù)造影及手術(shù)過程中血栓負(fù)荷及血流情況決定。

冠脈造影及介入治療:所有患者于術(shù)前行右橈動(dòng)脈Allen試驗(yàn)，Allen試驗(yàn)陽性為橈動(dòng)脈穿刺的適應(yīng)證，如患者Allen試驗(yàn)陰性，改行左橈動(dòng)脈Allen試驗(yàn)，如為陽性則穿刺，如為陰性改右股動(dòng)脈途徑穿刺。選擇右側(cè)橈動(dòng)脈作為穿刺插管部位，常規(guī)消毒鋪巾，以1% 利多卡因1～2 ml 局部麻醉，采用Cordis 橈動(dòng)脈穿刺針以45°角進(jìn)針，見血液自針尾噴出時(shí)，沿穿刺針?biāo)腿胲涱^導(dǎo)絲至血管內(nèi)，送入導(dǎo)絲過程無阻力考慮為血管真腔，置入6F 動(dòng)脈鞘，5F橈動(dòng)脈多功能造影導(dǎo)管行冠狀動(dòng)脈造影。依據(jù)血管病變支數(shù)分為單支病變組、雙支病變組、多支病變組。根據(jù)患者造影結(jié)果對(duì)狹窄嚴(yán)重患者行介入治療，術(shù)后低分子肝素皮下注射2 d。

1.3觀察項(xiàng)目 包括30 d內(nèi)出血、穿刺部位并發(fā)癥及不良心血管事件。(1)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):①主要出血定義為顱內(nèi)出血或臨床可見出血，血紅蛋白下降5 g/dl；②少量出血定義為臨床可見出血，血紅蛋白下降3～5 g/dl；③不明顯出血為臨床可見出血，血紅蛋白下降低于3 g/dl。(2)穿刺部位并發(fā)癥為血腫直徑大于10 cm、假性動(dòng)脈瘤和動(dòng)靜脈瘺。(3)30 d內(nèi)不良心血管事件包括30 d內(nèi)發(fā)生心源性猝死、心肌梗死、靶血管重建或確定的或可能支架血栓形成。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

比伐盧定組術(shù)后球結(jié)膜出血1例，痰中帶血1例，均為不明顯出血，出血量少，未予特殊處理，自行好轉(zhuǎn)；肝素組術(shù)后出血7例(9.8%)，均為不明顯出血，其中1例為股動(dòng)脈出血，經(jīng)重新加壓包扎好轉(zhuǎn)；3例為鼻黏膜出血，經(jīng)棉球壓迫好轉(zhuǎn)；2例為皮膚黏膜出血，1例為牙齦出血，未予特殊處理好轉(zhuǎn)。兩組未見大出血及少量出血。比伐盧定組出血發(fā)生率(2.86%)顯著低于肝素組(9.86%，P<0.05)。

30 d主要不良心血管事件兩組均表現(xiàn)為圍術(shù)期心肌梗死，比伐盧定組有2例，肝素組3例，兩組對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

抗凝及抗血小板治療是冠心病治療的重要手段，但由此導(dǎo)致的出血和血栓事件一直倍受關(guān)注。肝素作為經(jīng)典抗凝劑抗凝效果可靠，但隨著介入治療雙聯(lián)時(shí)代抗血小板加抗凝治療，抗栓作用加強(qiáng)，但增加了出血可能，有時(shí)可發(fā)生致命性出血，嚴(yán)重影響患者健康和預(yù)后,因而臨床迫切需要新的抗凝效果好且出血風(fēng)險(xiǎn)低的藥物。

比伐盧定是直接凝血酶抑制劑，特點(diǎn)是與凝血酶結(jié)合緊密，抗凝作用可逆，半衰期時(shí)間短,因而對(duì)于高危出血患者更有利。已有較多研究如REPLACE-2、ACUITY及ISAR-REACT-3及ISAR-REACT-4等顯示比伐盧定可降低介入路徑及其他部位出血并發(fā)癥，有效預(yù)防缺血事件〔4，5〕。

冠心病合并糖尿病患者的血管病變發(fā)生率較無糖尿病患者多且更復(fù)雜,屬于抗凝治療中的有較高出血風(fēng)險(xiǎn)的人群，而高齡也是抗凝后出血的重要危險(xiǎn)因素之一。本研究顯示，使用比伐盧定的患者術(shù)后出血發(fā)生率低，且未增加30 d內(nèi)主要心血管不良事件，說明比伐盧定在高齡冠心病合并糖尿病人群中抗凝效果與肝素相近，且安全性較高。

有臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了ST段抬高型急性心肌梗死患者使用比伐盧定的抗凝作用，證實(shí)和肝素比較，比伐盧定顯著降低大出血發(fā)生，但比伐盧定可能增加支架內(nèi)血栓〔6～8〕。我國韓雅玲教授主持的BRIGHT研究結(jié)果顯示，30 d嚴(yán)重不良心腦血管事件發(fā)生率比伐盧定組、肝素組、肝素聯(lián)合替羅非班組分別為5.0%、5.8%、4.9%，三組間無顯著差異(P=0.74)；比伐盧定組患者發(fā)生出血并發(fā)癥明顯減少，3組術(shù)后30 d支架內(nèi)血栓發(fā)生率無顯著差異〔9〕。該研究為比伐盧定的合理使用提供了重要依據(jù)，也提示延長抗凝時(shí)間能夠達(dá)到更佳效果。

本文納入的高齡冠心病合并糖尿病患者例數(shù)較少，需要增加研究樣本量進(jìn)一步說明使用比伐盧定的臨床療效。另外，本研究未納入新型P2Y12受體抑制劑，無法評(píng)價(jià)橈動(dòng)脈時(shí)代使用新型P2Y12受體抑制劑患者應(yīng)用比伐盧定的安全性和有效性。有些病例報(bào)告顯示，高出血危險(xiǎn)患者使用比伐盧定是安全的〔10〕，未來需要更多的工作分析新型P2Y12受體抑制劑合用比伐盧定的療效及安全性。