何彩儷 張曄

多個國家正與之洽談合作，多家醫(yī)院爭開第一張?zhí)幏剑滤巹偵鲜屑垂┎粦?yīng)求……一款國產(chǎn)新藥竟也享受到了進(jìn)口神藥的待遇！

前沿生物藥業(yè)（南京）股份有限公司近日宣布，其研發(fā)的全球首個長效HIV-1融合抑制劑——艾博韋泰（艾可寧）正式上市。這款研發(fā)周期長達(dá)十六年的創(chuàng)新藥物，為何引起醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注？科學(xué)家明明知道艾滋病病毒（ HIV）是如何攻擊人體免疫系統(tǒng)，為何各類藥物對它還是久攻不下？人類到何時才能真正降服艾滋?。?/p>

擁有“高智商”，讓免疫軍團(tuán)淪陷

HIV可能是目前人類發(fā)現(xiàn)的最聰明的病毒。

人體內(nèi)有一套強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，外界的細(xì)菌、病毒想要進(jìn)人人體興風(fēng)作浪，都會受到免疫系統(tǒng)的迎頭痛擊。免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)組成，僅免疫細(xì)胞就多達(dá)十余種，細(xì)菌、病毒想要戰(zhàn)勝免疫系統(tǒng)絕非輕而易舉的事。

但是，HIV卻想了一個辦法，不攻擊人體組織，也不直接致人生病或死亡，而是攻擊免疫細(xì)胞，致人體免疫系統(tǒng)失去抵抗力，從而導(dǎo)致各種疾病及癌癥在人體內(nèi)生存，最終發(fā)展為艾滋?。ǐ@得性免疫缺陷綜合征）。

HIV十分微小，一個針尖上居然能容納約16 000個病毒顆粒。雖然身形小巧，但是它構(gòu)造卻很復(fù)雜，渾身布滿幾十上百個小鉚釘般的克P120蛋白和克P41蛋白樹突，看起來像個攻擊力十足的“刺球”。

當(dāng)HIV借助人的未保護(hù)性行為，或者通過受污染的注射器進(jìn)行靜脈注射等途徑進(jìn)入人體后，豐要攻擊的目標(biāo)是輔助性T淋巴細(xì)胞。

T細(xì)胞很少給普通病毒攻城略地的機(jī)會，然而，每個HIV外的克P120上面都布滿了糖分子，即便是專門負(fù)責(zé)識別外來信息的免疫細(xì)胞，看到包裹著糖分子的物質(zhì)也會將其誤認(rèn)為人體正常細(xì)胞，使HIV逃避開免疫系統(tǒng)的清除。作為免疫細(xì)胞家族中的頭號“殺手”，CD4+T細(xì)胞擁有可以結(jié)合識別抗原蛋白的大將CD4蛋白，HIV正是利用了CD4蛋白，將其膜表面的克P120與其結(jié)合作為病毒感染細(xì)胞的人港f1。兩個蛋白結(jié)合后，克P120就“原形畢露”了。

HIV利用“糖農(nóng)炮彈”陰謀得逞后，打開了進(jìn)入T細(xì)胞的缺口。HIV的“主帥”——遺傳物質(zhì)（RNA）終于登場了。HIV中的RNA經(jīng)過“逆轉(zhuǎn)錄”變?yōu)椴《綝NA，并輸入到免疫細(xì)胞的DNA中，使其變?yōu)镠IV的“制造工廠”，從這里源源不斷地向外輸出新復(fù)制出來的HIV。

距離1981年第一次發(fā)現(xiàn)HIV已經(jīng)37年了。截至2017年底，全球共有3 670萬人感染艾滋病。每年全球新增艾滋病感染者100萬～ 200萬，僅在中國每年新增感染者就有13.4萬，防治形勢十分嚴(yán)峻。

“雞尾酒療法”，最大限度減少耐藥性

三十多年來，人類在與HIV的攻防戰(zhàn)中，從恐慌到鎮(zhèn)定，從束手無策到逐漸占據(jù)上風(fēng)，完全歸功于一代又一代各類抗艾新藥。

“目前，全球已上市的抗艾滋病藥物共32個，分為六大類，包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、輔助受體拮抗劑和整合酶抑制劑等。”前沿生物董事長、首席科學(xué)家謝東博士告訴科技日報(bào)記者。

上世紀(jì)90年代，在歷經(jīng)十幾年的研究后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，從那時候起，艾滋病的確診就從死亡宣判轉(zhuǎn)變?yōu)榱怂幬锟煽芈圆　０滩∷劳鋈藬?shù)大幅下降。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法俗稱“雞尾酒療法”，它通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。聯(lián)用幾種不同作用機(jī)制的藥物可以減少病毒的“漏網(wǎng)率”，能夠最大限度地減少單一用藥的耐藥性。

“雞尾酒療法”雖然能夠清除人體循環(huán)系統(tǒng)中的病毒，但對生產(chǎn)新病毒的被感染免疫細(xì)胞束手無策。同時，由于其RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA的時候缺乏“糾錯”的機(jī)制，極易“變異”，所以HIV會產(chǎn)生耐藥性。

而被人類寄予厚望的疫苗，大多數(shù)以失敗告終。究其原因，一是HIV攻擊了人體免疫系統(tǒng)，保護(hù)性免疫反應(yīng)難以達(dá)到全效;二是無法清除被感染細(xì)胞;三是HIV極易變異，防不勝防。

“近兩年抗體藥不斷取得突破，比如3BNC117和VRC01抗體的發(fā)現(xiàn)，在科學(xué)界引起了廣泛關(guān)注?！敝x東說，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在紐約有位感染5年的拉丁裔艾滋病患者，他體內(nèi)的病毒被自身的免疫系統(tǒng)很好地控制住了?？茖W(xué)家將他體內(nèi)B細(xì)胞中產(chǎn)生抗體的基因進(jìn)行了克隆，并在其中發(fā)現(xiàn)了以3BNC117為主的幾個強(qiáng)效抗體。

實(shí)驗(yàn)證明，3BNC117不僅能夠像普通艾滋病藥物一樣，阻斷病毒的感染過程，它還能引起新的免疫應(yīng)答，使人體產(chǎn)生更多抗體來應(yīng)對病毒和被感染的細(xì)胞，使患者接受治療后體內(nèi)的病毒不會在短時間反彈。

作為目前國際上療效最好、臨床進(jìn)展最快的廣譜中和HIV抗體之一，3BNC117有望顛覆以往單純靠抗病毒藥物治療艾滋病的傳統(tǒng)療法，有望讓人類在與HIV的抗?fàn)幹性侔我怀恰?/p>

抗艾小目標(biāo)有望實(shí)現(xiàn)，數(shù)月內(nèi)不用藥

2018年5月，由謝東、王昌進(jìn)、陸榮健等海歸博上組成的團(tuán)隊(duì)經(jīng)過16年艱苦研發(fā)的艾可寧，正式獲得上市批文，抗艾新藥終于與患者見面。這是中國原創(chuàng)的一類長效抗艾新藥，也是目前國際上活性最強(qiáng)的廣譜抗艾滋病新藥之一。

謝東介紹說，艾可寧是一種人類免疫缺陷病毒（HIV-I）融合抑制劑，以克P41為靶點(diǎn)，“它像門栓一樣，牢牢鎖住HIV表面膜蛋白與T細(xì)胞間的通道，抑制HIV在人體內(nèi)的復(fù)制和傳播?！?/p>

目前，全球有2000萬感染者接受藥物治療，有耐藥基因突變的大約有300萬人，這是全球防治艾滋病的重大隱患。

“在醫(yī)療水平發(fā)達(dá)的地區(qū)，累積會有10%～15%的艾滋病患者出現(xiàn)耐藥，而在醫(yī)療水平欠發(fā)達(dá)地區(qū)比如非洲，可能高達(dá)50%?！敝x東介紹說，從藥物靶點(diǎn)上看，艾可寧針對的是HIV某蛋白的一個傘新區(qū)域，機(jī)理上可有效抑制絕大多數(shù)HIV，包括耐藥病毒。

一周只需打針一次！對于每天都需要定時服藥的患者而言，艾可寧不僅保護(hù)了隱私，還使得醫(yī)從性大大降低。它是如何實(shí)現(xiàn)長效的呢？人體血液白蛋白的半衰期是2～3周，新藥與白蛋白結(jié)合，可以把藥物半衰期從兩小時延長到12天。

除此以外，安全性高、副作用小也有別于傳統(tǒng)抗艾藥物。艾可寧是多肽類藥物，分子量4666，是其他口服藥的10倍。多肽在人體內(nèi)將會代謝為氨基酸，不會攻擊人體細(xì)胞，安全性高。

艾滋病一直是國際上重大公共衛(wèi)生領(lǐng)域的難題，國際社會付出了巨大的努力，可是至今仍然無法研究出預(yù)防和根治艾滋病的有效藥物。

“人類最終會戰(zhàn)勝HIV，在短期內(nèi)我希望實(shí)現(xiàn)一個小目標(biāo)，就是‘無藥控制?！敝x東透露，去年前沿生物與美國洛克菲勒大學(xué)完成授權(quán)許可交易，獲得廣譜中和HIV抗體3BNC117的全球許可，即將展開臨床試驗(yàn)，將來有望與艾可寧雙璧合一，聯(lián)合用于HIV感染和艾滋病的治療及預(yù)防，“將有可能讓患者兩周或一個月用一次藥，連續(xù)用藥一定時間后在體內(nèi)產(chǎn)生抗體，從而在接下來的數(shù)月內(nèi)不再用藥，達(dá)到無藥控制的小目標(biāo)”。