陳軍 王富華 王育林 柏穎 周海舟

1.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科；2.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院門診部，重慶 400038

橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto "s thyroiditis，HT）屬自身免疫性甲狀腺疾病，是臨床常為常見的甲狀腺炎癥，患者以甲狀腺腫大、獲得性甲減為主要臨床表現(xiàn)[1]。甲狀腺癌包括濾泡狀、乳頭狀、髓樣癌和未分化癌共4種病理類型，以乳頭狀甲狀腺癌最為常見，雖然乳頭狀甲狀腺癌惡性程度較輕、預后較好，但也存在早期臨床癥狀特異性有限問題，多數(shù)患者確診時已達晚期[2]。因此，尋求甲狀腺乳頭狀癌的預測指標，有望實現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌的早期診治，改善患者預后質(zhì)量。一項長期隨訪結果顯示，橋本氏甲狀腺炎患者較非橋本氏甲狀腺炎患者有著更高的甲狀腺癌發(fā)生風險[3]，亦有報道指出，近年來橋本氏甲狀腺炎患病率與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率均呈上升趨勢[4]。因此，本研究選取404例甲狀腺結節(jié)患者進行了病例對照研究，觀察橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌的相關性，現(xiàn)將研究方法與結論予以總結。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機選擇2014年3月至2018年3月于我院就診的404例甲狀腺結節(jié)患者納入此次研究，患者均于我院接受甲狀腺全切或部分切除手術，術中冰凍病理或術后石蠟病理診斷明確；排除合并原發(fā)性甲狀腺機能亢進者，排除甲狀腺復發(fā)癌、轉(zhuǎn)移癌者，排除合并其他惡性腫瘤、全身免疫性疾病、感染性疾病者。404例患者中，男97例，女307例，年齡22～65歲，平均（39.81±11.26）歲，病理診斷：甲狀腺乳頭狀癌159例，甲狀腺良性結節(jié)245例（其中橋本氏甲狀腺炎5例，橋本氏甲狀腺炎合并其他良性結節(jié)12例，結節(jié)性甲狀腺腫54例，甲狀腺腺瘤81例，結節(jié)性甲狀腺腫伴腺瘤90例，毒性甲狀腺腫2例，亞急性甲狀腺炎1例）。

1.2 研究方法

按照患者病理診斷，將其分別納入甲狀腺乳頭狀癌組、甲狀腺良性結節(jié)組，對比兩組患者年齡、性別、病程、結節(jié)直徑及橋本氏甲狀腺炎患病率，應用Logistic多因素回歸分析，總結影響甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生的危險因素。此外，按照甲狀腺乳頭狀癌患者是否合并橋本氏甲狀腺炎，將其納入合并橋本氏甲狀腺炎組、未合并橋本氏甲狀腺炎組，對比兩組患者年齡、性別、病程、結節(jié)直徑、甲狀腺激素水平、甲狀腺自身抗體陽性率差異，分析橋本氏甲狀腺炎對甲狀腺癌發(fā)病的影響；其中，甲狀腺自身抗體包括甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），甲狀腺激素包括促甲狀腺激素（TSH）、總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）及游離甲狀腺素（FT4）。

1.3 統(tǒng)計學分析

對本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進行分析，性別、HT患病率等計數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗，年齡、甲狀腺激素水平等計量資料以（x±s）表示，并采用t檢驗，危險因素分析采用Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性結節(jié)患者臨床資料

甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性結節(jié)患者年齡、結節(jié)直徑及橋本氏甲狀腺炎患病率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性結節(jié)患者臨床資料對比（n/%）

2.2 影響甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生的危險因素分析

Logistic多因素回歸分析顯示，年齡≥45歲為甲狀腺乳頭狀癌的保護因素，合并橋本氏甲狀腺炎、結節(jié)直徑≥2 cm為影響甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 影響甲狀腺乳頭狀癌的多因素回歸分析結果

2.3 甲狀腺乳頭狀癌合并與未合并HT患者臨床資料

合并HT組TgAb陽性率、TPOAb陽性率及TSH水平高于未合并HT組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 甲狀腺乳頭狀癌合并HT與未合并HT患者臨床資料對比（x±s）

3 討論

自20世紀50年代甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎首次報道以來，二者發(fā)病率逐年升高，其相關性也成為了臨床研究的關注熱點[5]。鑒于不同臨床病理類型的甲狀腺癌病理特征、生物醫(yī)學特性差別較大，而甲狀腺乳頭狀癌約占臨床甲狀腺癌的60%～70%[6]，此次研究就HT與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病的相關性進行了研究。

通過甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性結節(jié)患者臨床資料的對比，可以發(fā)現(xiàn)，年齡、結節(jié)直徑與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，其中，年齡≥45歲者甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生風險稍低，其原因可能與年齡增長伴隨的內(nèi)分泌激素水平變化有關；而結節(jié)直徑較大意味著病程較長，癌變風險亦隨之上升[7]。除此之外，合并HT可使甲狀腺結節(jié)患者甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生風險上升7.988倍，其機制可能為：1）HT的本質(zhì)為自身免疫紊亂，即機體對多種甲狀腺抗原產(chǎn)生抵抗，其病理特點為甲狀腺上皮細胞逐漸被單核細胞、成纖維細胞替代，進而誘導RET/PTC重排，而RET經(jīng)基因重排后即成為甲狀腺乳頭狀癌基因，故有學者認為，HT為甲狀腺乳頭狀癌前期病變[8-9]。基于RET/PTC重排假說，有研究發(fā)現(xiàn)，自由基的產(chǎn)生、細胞因子的分泌、細胞增殖和其他與炎癥相關的反映均可誘發(fā)濾泡細胞RET/PTC重排，另外，RET/PTC重排亦可激活下游信號傳導系統(tǒng)從而加劇甲狀腺炎癥，最終形成促腫瘤發(fā)生發(fā)展的微環(huán)境[10-12]。2）大量研究顯示，甲狀腺乳頭狀癌中可見免疫性炎癥細胞浸潤，故炎癥可能是甲狀腺癌變的起始因素[13]。HT往往伴隨著明顯淋巴細胞浸潤，此時活氧簇可通過細胞氧化應激反應誘導DNA破壞與細胞凋亡，從而導致基因突變[14]。此外，HT患者TSH升高可刺激濾泡上皮過度增生，也是誘發(fā)癌變的始動因素[15]。本研究合并HT的甲狀腺乳頭狀癌患者TSH水平高于未合并HT組，印證了上述結論。

除TSH外，合并HT組TgAb陽性率、TPOAb陽性率亦高于未合并HT組，一方面，TgAb可識別甲狀腺乳頭狀癌和HT的共同甲狀腺球蛋白抗原表位，誘導HT向甲狀腺乳頭狀癌進展[16]；另一方面，TPOAb能夠刺激甲狀腺細胞激活參與碘有機化過程的氧化物酶類和過氧化氫，長期暴露于激活的氧化物酶類和過氧化氫環(huán)境下，也使得基因突變與炎癥反應發(fā)生風險大幅上升[17]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，雖然甲狀腺乳頭狀癌合并HT者病灶數(shù)量較多，但其普遍年齡較小、癌灶較小且包膜外侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移較少[18]。因此，強調(diào)HT患者的跟蹤隨訪以早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌，對于提高甲狀腺癌臨床早期診治率、改善患者預后質(zhì)量有著重要意義。在今后的臨床實踐中，除關注45歲以下人群甲狀腺結節(jié)直徑的隨訪觀察外，還應強調(diào)HT患者的長期跟蹤隨訪，對于已出現(xiàn)獨立結節(jié)者，應高度重視甲狀腺乳頭狀癌風險，盡量實現(xiàn)早期干預治療；在無法明確排除甲狀腺乳頭狀癌的前提下，建議積極開展細胞學穿刺或手術探查，達到早期發(fā)現(xiàn)惡性病變的目的。

此次研究的局限性在于僅選取甲狀腺乳頭狀癌患者作為研究對象，未能明確HT與濾泡狀、髓樣癌等其他類型甲狀腺癌的相關性，將在日后的研究中進一步拓展樣本量加以明確?？傮w而言，HT與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病密切相關，監(jiān)測甲狀腺結節(jié)患者甲狀腺激素、甲狀腺自身抗體變化，重視HT患者的長期跟蹤隨訪，對于甲狀腺乳頭狀癌的早發(fā)現(xiàn)、早治療均有著重要意義。