崔萌 暴洪博 李丹妮

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)外科，黑龍江哈爾濱 150040

腦膜瘤是一種常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，人群發(fā)病率為2/10萬(wàn)，在顱內(nèi)腫瘤中的占比可達(dá)13%～30%[1]。含有蛛網(wǎng)膜成分的地方均可能發(fā)生腦膜瘤，如腦室內(nèi)脈絡(luò)叢即可因殘余蛛網(wǎng)膜細(xì)胞發(fā)生腦室內(nèi)腦膜瘤。目前認(rèn)為腦膜瘤的發(fā)生是基因變異和內(nèi)環(huán)境改變綜合作用的結(jié)果，病毒感染、放射損傷、顱腦外傷等因素均可誘發(fā)腦膜瘤[2]。由于其通常表現(xiàn)為良性，且生長(zhǎng)較為緩慢，既往認(rèn)為腦膜瘤是完全良性腫瘤。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織（WHO）分級(jí)的Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)腦膜瘤均具有潛在惡性，惡變率約為6%[3]。該病診斷標(biāo)準(zhǔn)變化較大，關(guān)于該病的治療方案、預(yù)后及復(fù)發(fā)影響因素臨床上仍有一定爭(zhēng)議[4]。本次研究回顧性分析125例WHOⅡ、Ⅲ級(jí)腦膜瘤患者臨床資料，探討病理表現(xiàn)、個(gè)人體質(zhì)、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)等因素對(duì)WHOⅡ、Ⅲ級(jí)腦膜瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響作用?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2009年2月至2015年2月收治的腦膜瘤患者臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整；接受腫瘤切除術(shù)；術(shù)后病理診斷明確為WHOⅡ級(jí)或Ⅲ級(jí)；隨訪(fǎng)時(shí)間＞24個(gè)月；排除標(biāo)準(zhǔn)：治療依從性差；治療后24個(gè)月內(nèi)失訪(fǎng)。125例患者中，男性患者58例，女性患者67例，年齡27～70歲，平均年齡（51.27±11.37）歲，腫瘤最大徑2.8～11.4 cm，首發(fā)癥狀包括單純頭痛73例，視力下降18例，癲癇34例，腫瘤類(lèi)型包括非典型性腦膜瘤101例，透明細(xì)胞型腦膜瘤24例。術(shù)后共41例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為32.80%。

1.2 研究方案

將患者的性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤最大徑、切除程度、病理類(lèi)型、是否接受放射治療、Ki-67表達(dá)、術(shù)前癲癇、瘤周水腫等資料建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理數(shù)據(jù)，分析影響腦膜瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

1.3 定義標(biāo)準(zhǔn)

WHO分級(jí)（2007年版）[5]：Ⅰ級(jí)偶見(jiàn)有核分裂和核的多形性，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，主要包括腦膜內(nèi)皮細(xì)胞型腦膜瘤、纖維型腦膜瘤、血管瘤型腦膜瘤、過(guò)渡型腦膜瘤、微囊型腦膜瘤、分泌型腦膜瘤、砂粒型腦膜瘤、富于淋巴漿細(xì)胞型腦膜瘤、化生型腦膜瘤；Ⅱ級(jí)為非典型型，核分裂增多（≥4/10HPF）以及核漿比例增高的小瘤細(xì)胞、細(xì)胞密度增加、核仁明顯、無(wú)序排列或成片生長(zhǎng)以及壞死等特征出現(xiàn)3個(gè)以上，表現(xiàn)為浸潤(rùn)性和生長(zhǎng)活躍，主要包括非典型型腦膜瘤、透明細(xì)胞型腦膜瘤、脊索樣腦膜瘤；Ⅲ級(jí)為分化不良型，組織學(xué)顯著惡化，主要包括橫紋肌樣腦膜瘤、乳頭狀腦膜瘤、間變型腦膜瘤、伴高生長(zhǎng)指數(shù)/或腦浸潤(rùn)的任何腦膜瘤亞型。

復(fù)發(fā)：再次入院后病理學(xué)診斷為復(fù)發(fā)，或影像學(xué)檢查提示病灶再次出現(xiàn)、殘留病灶增大；無(wú)復(fù)發(fā)生存期：手術(shù)與病灶復(fù)發(fā)時(shí)間間隔；Ki-67表達(dá)水平：Ki-67免疫組化切片中，褐色顆?；蜃攸S色顆粒胞核與總觀察細(xì)胞數(shù)百分比；腫瘤位置：分為凸出面、顱底、鐮旁及其他；切除程度：按Simpson分級(jí)劃分，Ⅰ～Ⅱ級(jí)為全切，Ⅲ～Ⅳ級(jí)為部分切除。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，生存期以中位數(shù)M和四分位數(shù)(P25,P75)表示，采用Kaplan-Meier單因素生存和多因素Cox回歸分析處理數(shù)據(jù)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響術(shù)后復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier單因素生存分析

Kaplan-Meier單因素生存分析結(jié)果如表1所示，合并年齡＞60歲、顱底及其他部位腫瘤、腫瘤最大徑＞5 cm、部分切除、Ki-67表達(dá)水平≥8%、術(shù)前癲癇、瘤周水腫因素的患者復(fù)發(fā)率較未合并者高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 影響術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Cox回歸分析

多因素Cox回歸分析如表2所示，年齡＞60歲、顱底及其他部位腫瘤、最大徑＞5 cm、部分切除、Ki-67表達(dá)水平≥8%、術(shù)前癲癇、瘤周水腫是WHOⅡ級(jí)、Ⅲ級(jí)腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 (P＜0.05)。

3 討論

外科手術(shù)切除是治療腦膜瘤的主要手段，腫瘤切除后患者預(yù)后均可得到顯著改善。我國(guó)報(bào)道的腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率為5%～15%，術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率對(duì)腦膜瘤的臨床治療造成了較大困擾[5-6]。本次研究中術(shù)后共41例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為32.80%，較文獻(xiàn)報(bào)道水平高，這可能與本次研究對(duì)象為WHOⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)患者有關(guān)。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)受多種因素影響，主要包括年齡、性別、腫瘤部位、病理類(lèi)型、腫瘤形狀及合并癥等[7-8]。WHOⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)腦膜瘤患者預(yù)后較差，其復(fù)發(fā)影響因素可能與WHOⅠ級(jí)患者存在差異[9]。本次研究主要對(duì)WHOⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)腦膜瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素進(jìn)行探討。

表1 影響術(shù)后復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier單因素生存分析

表2 影響術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Cox回歸分析

本次研究發(fā)現(xiàn)，年齡＞60歲是WHOⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，提示年齡越大復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。高齡患者機(jī)體素質(zhì)差，多合并各種基礎(chǔ)疾病，可能在一定程度上對(duì)治療效果產(chǎn)生影響[10]。同時(shí)，出于預(yù)計(jì)生存期與生存質(zhì)量的考慮，部分高齡患者腫瘤切除程度低，導(dǎo)致復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高[11]。但也有研究發(fā)現(xiàn)年齡較低的患者復(fù)發(fā)率較高[12]。年輕患者生存期較長(zhǎng)，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)到的復(fù)發(fā)率較高。而高齡患者生存時(shí)間較短，復(fù)發(fā)病例尚未出現(xiàn)即發(fā)生死亡，這可能是導(dǎo)致復(fù)發(fā)率差異存在的主要原因。本次研究中患者男女比例及復(fù)發(fā)率相近，未發(fā)現(xiàn)性別對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)有顯著影響。此外，本次研究發(fā)現(xiàn)合并術(shù)前癲癇是WHOⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前癲癇的發(fā)生與腫瘤對(duì)腦皮質(zhì)的刺激作用有關(guān)，研究認(rèn)為合并癲癇的患者病理級(jí)別較高，這可能是術(shù)后復(fù)發(fā)率較高的主要原因[13]。

腫瘤切除程度歷來(lái)被認(rèn)為是影響復(fù)發(fā)的主要因素[14]。本次研究也證實(shí)，部分切除是WHOⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究證實(shí)，腫瘤全切的患者10年局部控制率較部分切除的患者高[15]。為控制術(shù)后復(fù)發(fā)率，通常要求腦膜瘤切除術(shù)應(yīng)實(shí)現(xiàn)Simpson 0級(jí)切除，包括腫瘤及其周?chē)?～4 cm左右的硬腦膜組織均應(yīng)全切[16]。但實(shí)際操作中部分腫瘤組織入侵面大，徹底清除必然導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，Simpson 0級(jí)切除很難實(shí)現(xiàn)。腫瘤部位與腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)緊密相關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn)顱底及其他部位腫瘤是WHOⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。位于蝶骨嵴、矢狀竇旁、顱眶溝通、鞍結(jié)節(jié)等顱底部位的腦膜瘤解剖位置較深，周?chē)h(huán)繞或壓迫頸內(nèi)動(dòng)脈、腦神經(jīng)多種重要的神經(jīng)和血管，導(dǎo)致無(wú)法完全切除[17]。而位于凸面的腦膜瘤周?chē)馄式Y(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，通?？扇〉美硐氲那谐ЧＲ虼四[瘤部位對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響本質(zhì)上是由腫瘤切除程度所決定的。

腫瘤最大徑＞5 cm是本次研究中危險(xiǎn)度最高的危險(xiǎn)因素。腫瘤越大時(shí)腫瘤浸潤(rùn)性越高，而高浸潤(rùn)性被證實(shí)是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素[18]。此外，直徑大的腫瘤切除時(shí)難度較大，可能殘留較多腫瘤組織，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。瘤周水腫在本次研究中也被證實(shí)是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。瘤周水腫由靜脈回流受阻所致，尤其好發(fā)于惡性腫瘤。同時(shí)，非典型性腦膜瘤患者中瘤周水腫通常表現(xiàn)得更為明顯，提示瘤周水腫嚴(yán)重程度可能也與腦膜瘤浸潤(rùn)性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，合并中重度瘤周水腫的惡性腦膜瘤占比高達(dá)67.93%[19]。該結(jié)果表明合并瘤周水腫者病理級(jí)別較高。Ki-67是判斷腫瘤惡性程度的重要指標(biāo)，Ki-67表達(dá)水平≥8%在本次研究中也被證實(shí)與術(shù)后復(fù)發(fā)緊密相關(guān)[20]。因此，腫瘤最大徑、瘤周水腫及Ki-67水平對(duì)WHOⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的影響均與腫瘤病理級(jí)別有關(guān)。

綜上所述，WHOⅡ、Ⅲ級(jí)腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，病理表現(xiàn)、個(gè)人體質(zhì)、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)均對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)有不同程度影響，對(duì)合并術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪(fǎng)觀察，及早干預(yù)。特別是對(duì)于復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性較高的患者，應(yīng)盡量提高切除范圍，同時(shí)注意控制手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，確保降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。