馮冠阮善明郭凱波沈鳳飛沈敏鶴

1.浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 杭州 310053 2.浙江省中醫(yī)院

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是臨床上最常見的惡性腫瘤之一。原發(fā)性肝癌又分肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、膽管細胞癌和混合型肝癌，HCC占原發(fā)性肝癌的90%。在中國主要是乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）導致的，其死亡率位居第三，僅次于肺癌、胃癌[1]，術后五年復發(fā)率高達70%[2]。目前，尚無特效手段可以完全根治HCC，手術和化療仍是提高肝細胞癌患者生存率的有效手段，但手術局限性、化療不耐受、復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高嚴重影響患者預后[3]。

中醫(yī)藥在防治PHC的治療上有著獨特的優(yōu)勢，研究表明，中醫(yī)藥可以影響肝癌干細胞而達到防治PHC目的[4]。在HCC的中醫(yī)治療中，吳良村教授通過對經(jīng)典的學習和領悟，結(jié)合幾十年臨床經(jīng)驗，在HCC治療上有著深刻的見解。吳良村教授重視益氣養(yǎng)陰扶正祛邪的學術思想，提出肝癌為患，氣陰兩虛為本，濕熱瘀毒為標，虛實夾雜。本研究從吳良村教授在浙江省中醫(yī)院門診患者中篩選出80例肝細胞癌患者，予中藥治療并評估療效，同時對收集的160份醫(yī)案藥物的使用頻數(shù)、性味、歸經(jīng)等進行描述性分析和高頻藥物聚類分析，總結(jié)吳良村教授治療HCC的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2014年1月1日至2017年1月1日吳良村教授門診80例HCC患者，共計160診次。男性65例，130診次，年齡35～89歲，平均（57.4±12.2）歲，女性 35 例，70 診次，年齡 33～73 歲，平均（55.4±10.3）歲。

1.2 納入標準 ①2014年1月1日至2017年1月1日期間連續(xù)就診達1個月以上的患者；②符合診斷標準者；③經(jīng)術后病理或穿刺活檢確診為肝細胞癌。

1.3 排除標準 ①膽管細胞癌或混合型肝癌；②肝良性腫瘤或轉(zhuǎn)移性肝癌；③除肝細胞癌外，伴有其他原發(fā)性腫瘤；④就診期間不能堅持服用中藥者；⑤主訴、現(xiàn)病史、證候診斷、方藥記錄不完整的回顧性病例。

1.4 數(shù)據(jù)錄入和預處理 利用EXCEL數(shù)據(jù)表收集、錄入患者資料，包括患者姓名、性別、年齡、就診時間、處方藥物、用藥劑量等，并將160份處方中出現(xiàn)的藥物名稱按新世紀第二版《中藥學》[5]進行規(guī)范化化處理，如黑順片改為附子，米仁改成薏苡仁，山甲片改成穿山甲。

1.5 數(shù)據(jù)庫建立 建立臨床方劑基礎數(shù)據(jù)庫，其中包括處方編號、姓名、性別、年齡、處方藥物5個列變量，共獲得有效數(shù)據(jù)3321條，將150種中藥建立4個子數(shù)據(jù)庫，即藥性數(shù)據(jù)庫、藥味數(shù)據(jù)庫、歸經(jīng)數(shù)據(jù)庫和功效歸類數(shù)據(jù)庫。另建1個聚類分析數(shù)據(jù)庫，將頻數(shù)≥20的33種中藥定義為列變量，用各自代碼表示，160份處方作為樣本，若該處方中出現(xiàn)該中藥則錄入為1，如無則錄入0。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理，藥物累計頻數(shù)、藥物性味、藥物歸經(jīng)及功效采用描述性分析，并對頻率最高的33種藥物進行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)分析 見表1。2014年1月1日至2017年1月1日期間，80例HCC患者160診次中，共計150種藥物，累積用藥2681次。其中，用藥次數(shù)最多為枸杞子，共123次，頻率1（單味藥用藥次數(shù)/總體用藥次數(shù)）為4.59%，頻率2（單味藥用藥次數(shù)/醫(yī)案數(shù)）為76.88%，次數(shù)最少者為月季花、款冬花等28種，僅用1次，頻率1為0.04%，頻率2為0.63%。

2.2 藥物性味頻數(shù)分析 見表2。將所得的150種藥物進行藥性和藥味的頻數(shù)分析，共獲得藥性有效數(shù)據(jù)2681個，其中藥性頻數(shù)最多為平性藥物，共928次，占藥性比例34.61%。共獲得藥味有效數(shù)據(jù)4079個，其中藥味頻數(shù)最多為甘味，共1770次，占藥味比例43.39%。

表1 吳良村教授治療HCC高頻藥物使用頻率情況（頻次≥78）

2.3 藥物分類和歸經(jīng)頻數(shù)分析 見表3。將所得的150種藥物進行藥物歸經(jīng)和功效歸類分析，藥物歸經(jīng)的有效數(shù)據(jù)共7588次，排行前5位的高頻藥物歸經(jīng)類型依次為足陽明胃經(jīng)（1377次，18.14%）、手太陰肺經(jīng)（1155次，15.22%）、足厥陰肝經(jīng)（1093次，14.40%）、足太陰脾經(jīng)（1060次，13.97%）、足少陰腎經(jīng)（863次，11.37%）。藥物功效歸類的有效數(shù)據(jù)共2681次，排行前5位的功效歸類依次是補虛藥（889次，33.16%）、清熱藥（770次，28.72%）、利水滲濕藥（245次，9.14%）、理氣藥（208次，7.76%）、消食藥（175次，6.53%）。

表2 吳良村教授治療HCC藥性、藥味頻數(shù)

表3 吳良村教授治療HCC藥物分類和歸經(jīng)頻數(shù)

2.4 系統(tǒng)聚類分析 見圖1。本研究選擇組間鏈接法（Between-groups Linkage），距離測量選擇平方Euclidean，輸出樹形圖格式，結(jié)合臨床進行用藥分類，并對其進行分析和總結(jié)，將用藥頻次≥20的33種藥物通過系統(tǒng)聚類方法分析，共分14類。

3 分析與討論

3.1 用藥頻數(shù)分析 從吳良村教授治療HCC總體用藥頻數(shù)和頻率表分析，共用藥150種，累計用藥頻數(shù)2681次，其中用藥次數(shù)最多的是枸杞子，共123次?！侗静萁?jīng)疏》言：枸杞子，潤而滋補，兼能退熱，而專于補腎、潤肺、生津、益氣，為肝腎真陰不足、勞乏內(nèi)熱補益之要藥。[6]枸杞子乃枸杞的成熟果實，性味甘平，地骨皮為其根皮，性味甘寒，地骨皮長于退熱除蒸，枸杞子長于滋補肝腎，兼以退熱，補而不滋膩，瀉而不峻猛。

圖1 使用平均連接的吳良村教授治療HCC的用藥聚類結(jié)果樹狀圖（組間）重新調(diào)整的距離撘集結(jié)合

結(jié)合處方用藥，吳良村教授用藥頻次最高的10種中藥為枸杞子、北沙參、甘草、茯苓、青蒿、黃芩、雞內(nèi)金、石斛、麥冬、白芍，即為一貫煎加減?？梢妳橇即褰淌谥委烪CC患者以一貫煎為主方，輔以益氣健脾、清熱利濕、解毒抗癌、消食和中之品。一貫煎出自《續(xù)名醫(yī)類案》，由生地黃、枸杞子、當歸、北沙參、麥冬、川楝子六藥組合而成，補中有疏，使得滋陰而不滋膩，疏肝而不傷陰，主治陰虛肝郁證[7]?，F(xiàn)代研究表明，一貫煎可通過作用HCC相關通路的TP53、NF-κB、STAT1、ERK1/2、MMP2 等 78 個位點發(fā)揮治療的作用[8]。

3.2 藥物性味、歸經(jīng)頻數(shù)分析 研究結(jié)果顯示，從藥性分析150種藥物頻數(shù)最多的為平性藥物，共928次，占藥性比例為34.61%，其次是寒性藥物，共725次，占27.04%。若將大寒、寒、微寒、涼歸為寒一類，微溫、溫、熱、大熱歸為溫一類，寒性藥物明顯多于溫性藥（3.44：1）。反應吳良村教授治療HCCh患者時用藥喜平偏寒，注重肝體陰而用陽，順應肝之質(zhì)柔，宜滋補陰血、疏解肝氣，達陰平陽秘。

從藥味分析，結(jié)果顯示藥味頻數(shù)最多的是甘味，其次是苦味和辛味。甘者，能補、能和、能緩，吳良村教授治療HCC常用枸杞子、北沙參、石斛、麥冬、白芍、五味子等滋補肝陰，甘草、茯苓、雞內(nèi)金、山藥等健脾和胃；苦者，能泄、能燥、能堅，吳良村教授喜用青蒿、黃芩、三葉青、蛇舌草、龍葵、蛇莓等清熱燥濕解毒；辛者，能散、能行，吳良村教授多用柴胡、佛手、木香、郁金等疏肝解郁，神曲、萊菔子等健胃消食。

從藥物歸經(jīng)分析，其中歸經(jīng)以胃、脾、肺、肝、腎為主。吳良村教授治療HCC常用的枸杞子、生地、白芍歸屬于肝、腎二經(jīng)，北沙參、麥冬歸屬于肺、胃經(jīng)，甘草、茯苓、山藥歸屬于脾經(jīng)?！督饏T要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾?！逼⒅鬟\化，胃主受納和腐熟水谷，脾胃乃后天之本，脾胃健運，則肝有所藏。肺主肅降，肝主生發(fā)，肝升肺降，則氣機調(diào)暢。腎藏精，肝藏血，肝腎同源，則精血互化。故吳良村教授的用藥歸經(jīng)多與胃經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)、腎經(jīng)關系密切。

3.3 藥物功效歸類分析 將150種中藥按《中藥學》第2版教材分為解表藥、清熱藥、瀉下藥、祛風濕藥等15類，其中，累積頻數(shù)最高的是補虛藥，共889頻次，其次是清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥?？梢妳橇即褰淌谥委烪CC患者以補益法為主，輔以清熱燥濕解毒、利水消腫、疏肝理氣之法。

3.3.1 補虛藥 補虛藥中分補陽、補陰、補氣、補血四類，以補陰藥最多，占補虛藥51.63%，補氣藥其次，占補虛藥34.76%。吳良村教授[9]認為HCC屬本虛標實，臟腑氣血不足為本，氣滯、血瘀、痰凝、濕濁、濕熱、火郁、熱毒等互結(jié)為標，日久而成積聚結(jié)塊，導致肝積。臨床多見肝腎陰虛證、肝郁脾虛證，吳良村教授常用枸杞子、石斛等滋補肝腎，甘草、白術、太子參等益氣健脾。

3.3.2 清熱藥 現(xiàn)代研究表明，青蒿[10]、黃芩[11]、三葉青[12]等清熱藥具有抗腫瘤作用，吳良村教授認為扶正之中加以祛邪之藥可以提高療效，邪去則正安。但該類藥物多數(shù)苦寒，傷及脾胃，故常炒用或配伍涵養(yǎng)脾胃之藥。

3.3.3 利水滲濕藥 濕熱郁結(jié)，日久夾瘀，HCC多為濕熱瘀血互結(jié)，濕性粘滯，濕濁不去，則熱瘀不化，故臨床配用利水滲濕藥，吳良村教授常用茯苓、米仁、車前子、金錢草，而茯苓、米仁兼健脾化濕濁。

3.4 藥物聚類分析 頻次≥20的33種藥物聚類后分為14類。第1類包含6種中藥，枸杞子、北沙參、麥冬、白芍、甘草、五味子，此六味為一貫煎加減而成。枸杞子滋陰柔肝，北沙參、麥冬滋養(yǎng)肺胃，意在佐金平木、扶土抑木，芍藥、甘草柔肝緩急，五味子酸甘化陰，上六味配合吳良村教授常用的八月札、佛手、柴胡、綠梅花等舒肝理氣之品，使得肝陰充足、肝氣條達。第2類包含4種中藥，分別為麥芽、七葉一枝花、酸棗仁、大棗，酸棗仁養(yǎng)肝血、安心神，重樓解毒抗癌，麥芽、大棗健脾和胃，養(yǎng)胃與抗癌并用，扶正與祛邪并用。第3類包含3種中藥，分別為龍葵、車前子、蛇莓，龍葵、蛇莓均為清熱解毒之品，抗癌效果佳，加之車前子清熱利濕，使?jié)駸嵝岸緩南陆棺?。?類包含3種中藥，分別為生地、知母、石斛，均為滋陰清熱之品，三味藥均入腎經(jīng)，滋水涵木，滋腎陰以養(yǎng)肝陰[13]。第5～11類各為常見藥對，為吳良村教授治療HCC的常用配伍。青蒿、黃芩苦寒清熱，辛香散邪，共清少陽濕熱；茯苓、山藥健脾止瀉，善治肝郁脾虛之泄瀉；太子參、白術益氣健脾，四君子湯之要藥，培土抑木；綠梅花、柴胡均入肝經(jīng)，疏肝和胃，氣機調(diào)暢，情志調(diào)達；雞內(nèi)金、八月札疏肝理氣、健胃消食，痰氣共消；黃連燥濕厚腸，配葛根輕揚升發(fā)，升清而止瀉；金錢草、金銀花性味甘寒，清熱而不傷陰，二金合用，濕熱腫毒并消。第12～14類為單藥，分別為佛手、三葉青、白花蛇舌草，乃吳良村教授治療HCC的經(jīng)驗用藥。

4 總結(jié)與展望

本研究基于臨床實踐，開展對于吳良村教授治療原發(fā)性肝細胞癌的用藥規(guī)律研究，獲得了新知識，開闊了新視野，有利于提高中醫(yī)藥治療HCC的臨床療效。通過對各類數(shù)據(jù)表和聚類分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吳良村教授治療HCC喜用藥物味甘、苦，性平、寒，藥物多入胃、脾二經(jīng)，常用藥類為補虛和清熱藥。在遣方組藥上以一貫煎加減為主方，隨證輔以益氣健脾（太子參、白術等）、清利濕熱（青蒿、黃芩等）、解毒抗癌（三葉青、重樓等）和消食和中（雞內(nèi)金、麥芽等）之品。但由于醫(yī)案資料有限，且多數(shù)醫(yī)案只有西醫(yī)的診斷，鮮有對患者的證型描述或所描述的證型與實際不符，其結(jié)果應會有所偏差。因此筆者設想不同證型的患者在治療上可能會存在差異，從而產(chǎn)生不同的結(jié)果。本研究結(jié)果有待進一步制定更加嚴格的納入標準，并接受更加嚴謹可靠的文案資料，以期對中醫(yī)藥治療HCC具有更加具體的指導意義。