周平，閆超群，胡尚卿，金美林，邵佳凱，石廣霞，王麗瓊，劉存志*

(1首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸中心，北京 100010；2北京中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，北京100029)

主觀認知下降(subjective cognitive decline，SCD)是指個體主觀感覺自身存在記憶或其他認知功能的下降，但客觀神經(jīng)心理檢測未達到病理狀態(tài)[1]，此概念由主觀認知下降協(xié)作組(subjective cognitive decline initiative，SCD-I)在2014年正式提出并制定了其研究框架。2011年美國國家衰老研究所(national institute of aging，NIA)和阿爾茨海默病學會(Alzheimer association，AA)共同發(fā)布的NIA-AA癡呆診斷指南將阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)分為10～15年的AD臨床前期/SCD階段、5年左右的AD前驅(qū)期/輕度認知障礙(mild cognitive disorder，MCI)階段、AD癡呆期。SCD作為AD的臨床前期，具有較高的發(fā)病率和向MCI、AD轉(zhuǎn)化的風險，流行病學調(diào)查顯示，>65歲的老年人SCD發(fā)病率約為28.0%～67.5%[2-5]。一項涵蓋了28項臨床研究的Meta分析顯示，SCD發(fā)展為MCI和AD的年轉(zhuǎn)化率分別為6.6%和2.3%，伴SCD癥狀的老年人患AD風險是不伴SCD老年人的2倍[6]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學在對AD病程進展以及診斷方面取得了較大進步，但在治療方面發(fā)展相對緩慢。迄今為止，AD癡呆階段尚無疾病修飾療法可應用，而對MCI階段亦缺乏有效的干預措施。此前針對AD特異病理生理過程的預防/治療干預試驗均以失敗告終，關鍵因素可能在于錯失了疾病治療的最佳時機，對AD臨床前期/SCD階段的早期識別和干預，有望為AD防治成功提供可能。

對SCD的研究旨在發(fā)現(xiàn)未來有進展為AD的高風險人群，對SCD進行干預治療符合中醫(yī)“治未病”的指導理論。針刺療法作為一種具有開發(fā)潛力的非藥物治療方法，具有安全有效、簡便易行、無毒副作用等優(yōu)點，能夠調(diào)節(jié)和改善大腦的認知損傷情況[6]。本研究采用“調(diào)和氣血，補心益智”針刺法，觀察干預前后SCD受試者主、客觀認知功能的變化情況，現(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

受試者均招募于2017年12月至2018年9月期間首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院公眾號廣告平臺以及北京地區(qū)多個社區(qū)義診。研究采用區(qū)組隨機法，區(qū)組長度動態(tài)變化，將SCD受試者按隨機序列由不參與試驗的統(tǒng)計人員應用SAS 9.3版本軟件編程產(chǎn)生，研究者每納入1名受試者則通過電話或其他方式與隨機號管理員索要隨機號，雙方進行登記記錄。納入標準：(1)主訴以記憶下降為主要抱怨；(2)55～75歲，右利手；(3)以漢語為母語，教育水平6年以上，簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)：初中及以上> 24分；(4)包括記憶、語言和執(zhí)行功能3方面認知領域的成套神經(jīng)心理學量表中，在同一個認知域神經(jīng)心理檢查測試損害程度均大于1.0 SD不超過2項或單項神經(jīng)心理檢查測試損害程度均大于1.0 SD不超過2個認知域；(5)日常生活活動完好或有非常輕微的損害，社會功能調(diào)查表≤9分；(6)無視覺、聽覺或智力缺損，無語言障礙，可順利回答和填寫問卷；(7)近1個月未接受過針刺治療，治療前及整個治療過程中未服用影響認知的精神類藥物。排除標準：(1)其他除疑似早期AD以外可導致認知下降的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病、血管源性癡呆、腦腫瘤等；(2)其他可引起認知下降的系統(tǒng)性疾病，如甲狀腺功能異常、貧血、肝性腦病、腎性腦病等；(3)腦異常結(jié)構(gòu)，如智力發(fā)育障礙、腦感染以及腦梗死等；(4)有抑郁、焦慮、雙向障礙、精神分裂癥等精神疾病病史；(5)在過去1年中有物質(zhì)或藥物濫用/成癮史；(6)任何其他不確定狀況所至不能完成該項目。觀察期間，空白對照組脫落2例(1例因外傷住院而退出觀察，1例因個人行程安排無法配合回訪)。最終納入針刺組14例，非針刺組(空白對照)12例，共26例。本研究方案已獲首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會認可(倫理審查批件號：2017BL-061-01)。所有受試者均簽署知情同意書。

本研究參考SCD及SCD-plus診斷框架中的診斷標準和疊加標準[1]。

1.2 方法

記錄受試者一般資料，分別于治療前和治療后評估其各項觀察指標。治療期間，對于受試者的內(nèi)科基礎疾病，均給予相應的常規(guī)治療。針刺組采用“調(diào)和氣血、補心益智”的針刺法治療，調(diào)和氣血取穴：膻中、中脘、氣海、足三里、血海；補心益智取穴：百會、神庭、內(nèi)關、通里、神門、照海、風府、風池、心俞、譩譆。穴位的定位及操作參照《針灸學》[8]。選用0.35 mm×40.00 mm和0.35 mm×25.00 mm兩種規(guī)格的一次性無菌針灸針。中脘、氣海、足三里、血海直刺0.8～1.2寸，照海直刺0.5～0.8寸；內(nèi)關、通里、神門直刺0.3～0.5寸；膻中針尖向上斜刺0.5寸；百會、神庭平刺0.2寸。血海行大幅度(<180°)、低頻率(<50～60轉(zhuǎn)/min)捻轉(zhuǎn)瀉法，其余穴位均行小幅度(<90°)、高頻率(<120轉(zhuǎn)/min)捻轉(zhuǎn)補法。百會和神庭兩穴針刺得氣后，連接華佗牌SDZ-Ⅱ型針灸治療儀(蘇州市醫(yī)療用品有限公司生產(chǎn))，選用疏密波，基頻調(diào)節(jié)在0～4 Hz之間，強度以患者能耐受為度，留針30 min。背部腧穴、風府、風池、心俞、譩譆點刺不留針，進針后風府、風池行大幅度、低頻率捻轉(zhuǎn)瀉法；心俞、譩譆行小幅度、高頻率捻轉(zhuǎn)補法，捻針8～10 s后迅速起針。針刺2次/周，共治療3個月。空白對照組不給予任何針刺干預，只在相應的時間點對各指標進行監(jiān)測。

1.3 觀察指標

1.3.1 認知功能 主觀認知下降量表(subjective cognitive decline questionnaire，SCD-Q)共有9個條目，主要評估受試者對自身日常生活記憶、言語表達和社會生活事件的執(zhí)行注意力等認知能力的主觀感受。分數(shù)越高表示受試者對自身認知能力存在更多的抱怨[9,10]。

MMSE，共有30個項目，可分為7個方面，包括時間定向、地點定向、即刻記憶、回憶、注意力及計算力、語言、視空間。測量成績與文化水平密切相關，正常界值劃分標準為：小學>20分，初中及以上>24分。

聽覺詞語學習測驗量表(auditory verbal learning test-Huashan version，AVLT-H)包含了對記憶的編碼、存儲、提取、注意和詞匯能力的測試，根據(jù)記憶詞語的數(shù)量和準確程度，評估受試者的記憶功能狀態(tài)。

動物詞語流暢性量表(animal fluency test，AFT)根據(jù)60 s內(nèi)敘述正確動物名稱的個數(shù)，評估受試者的語言功能狀態(tài)。

形狀連線測驗A和B量表(trail-making test A-B，TMT A-B)根據(jù)完成連線的耗時時長，評估受試者執(zhí)行功能的狀態(tài)。

1.3.2 社會活動功能 社會功能活動量表(functional activites questionnaire，F(xiàn)AQ)包括對日?；顒拥捏w力情況、心理狀況、社會角色功能完成情況等方面的評估。分值越高，社會功能受限程度越大，分值>9分提示存在社會活動功能障礙。

1.3.3 情緒狀態(tài) 簡版老年抑郁量表(geriatric depression scale，GDS)總分0～15分，結(jié)果0～4分視為正常，5～8分為輕度抑郁狀態(tài)，9～11分為中度抑郁狀態(tài)，12～15分為重度抑郁狀態(tài)。

1.3.4 綜合Z分數(shù) 綜合認知得分是將研究采用的4項客觀認知評估的神經(jīng)心理學量表(包括MMSE、AVLT-H、AFT和TMT A-B)轉(zhuǎn)化成Z分數(shù)來進行描述。具體操作：將單一項認知領域量表得分標準化，創(chuàng)建出與之對應的Z分數(shù)數(shù)據(jù)組，組內(nèi)各個數(shù)據(jù)求均值生成單一項Z分數(shù)，將各單一項認知領域Z分數(shù)求和生成整體Z分數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 2組受試者一般資料比較

2組受試者性別、年齡、病程、文化程度、社會活動功能和情緒狀態(tài)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2組受試者治療前后認知功能比較

治療前2組受試者SCD-Q、MMSE、AFT、AVLT-H、TMT A-B評分、綜合Z分數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。與治療前相比，治療后針刺組受試者的SCD-Q評分顯著降低(P<0.01)，而MMSE、AFT、AVLT-H評分均顯著提高(P<0.05)；對照組3個月后MMSE評分有下降的趨勢(P<0.05)，AVLT-H的即刻回憶與短延時回憶評分有所提高(P<0.05)。治療后，與對照組相比，針刺組的SCD-Q評分顯著降低，而MMSE、AFT、綜合Z分數(shù)評分顯著提高，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

表1 2組受試者一般資料比較

FAQ: functional activites questionnaire; GDS: geriatric depression scale.

表2 2組受試者治療前后認知功能比較

SCD-Q: subjective cognitive decline questionnaire; MMSE: mini-mental state examination; AFT: animal fluency test; TMT: trail-making test; AVLT-H: auditory verbal learning test-Huashan version. Compared with before treatment,*P<0.05,**P<0.01; compared with control group,#P<0.05.

2.3 安全性評價

在治療期間，針刺組3例取針時出現(xiàn)頭皮局部、腳踝、手腕處血腫，予棉球局部按壓處理后血腫明顯減小或消失，均未訴明顯不適。此外，無其他針刺不良反應。上述不良事件未影響后續(xù)的臨床觀察。

3 討 論

SCD在中醫(yī)概念中歸屬于“健忘”的范疇，表現(xiàn)為腦力衰弱，記憶減退，遇事多忘，又稱“善忘”、“喜忘”。古代文獻重視“心主神明”，治療多以關注心及心包經(jīng)為主，近現(xiàn)代認識到腦在“健忘”發(fā)病中的重要性。伴隨機體衰老，最易出現(xiàn)氣機升降出入失常的氣化病變，其中以心氣虛為本，涉及三焦氣化失調(diào)，導致氣虛、氣滯、氣郁等，隨之產(chǎn)生血瘀、濁毒等病理產(chǎn)物。氣血失調(diào)，痰、瘀、濁、毒互阻，使心神失養(yǎng)，腦髓失用，導致健忘甚至癡呆的發(fā)生?！罢{(diào)和氣血，補心益智”針刺法，側(cè)重從氣血共調(diào)、心腦并治的角度對SCD進行論治。該針法選取足三里、血海、膻中、中脘、氣海，旨在調(diào)和氣血；選取百會、神庭、內(nèi)關、通里、神門、照海、風府、風池、心俞、譩譆旨在補心益智。足三里穴為補中益氣之要穴；血海調(diào)血，是其統(tǒng)血、生血、攝血、活血的有機體現(xiàn)，兩穴一臟一腑、一陰一陽，調(diào)氣理血，膻中、中脘、氣海分別調(diào)理上、中、下三焦氣化，五穴相互配合，調(diào)和氣血，相輔相成；督脈“并于脊里”、“入腦”，故取督脈之百會、風府以通調(diào)督脈經(jīng)氣，充實髓海，健腦益智。取神門、心俞、譩譆，開通心竅，鎮(zhèn)靜安神。足少陽腎經(jīng)照海，滋補肝腎；足少陽膽經(jīng)風池，益氣調(diào)神；取心經(jīng)絡穴內(nèi)關、通里補心血、理心氣、調(diào)情志。諸穴合用，可心腦并治，以濟調(diào)和氣血，補心益智之功。

近年來，大量臨床報道表明，針灸對于認知相關疾病具有獨特的優(yōu)勢和應用前景。世界衛(wèi)生組織列舉的107種針灸適應證就包括血管性癡呆(vascular dementia，VD)[11]。除VD外，針刺治療對非癡呆型血管性認知障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)以及MCI患者的認知功能、日常生活功能和情緒狀態(tài)等亦具有良好的調(diào)節(jié)作用，能夠明顯提高患者生活質(zhì)量[12]。目前，對于SCD的臨床干預手段主要集中于認知訓練、體育活動和營養(yǎng)補充劑等，針刺治療SCD的臨床研究還未有報道。本研究為首項采用針刺治療SCD的探索性小樣本預試驗研究，以等待治療作為對照組，監(jiān)測研究期間疾病的自然發(fā)生發(fā)展狀態(tài)，使試驗結(jié)果更具有說服力。本研究為針刺改善SCD人群主觀記憶功能和部分客觀記憶功能提供了科學證據(jù)支持，結(jié)果顯示，與對照組比較，針刺組在治療后SCD-Q、MMSE、AFT評分和綜合Z分數(shù)均得到顯著改善，但TMT A-B評分未有明顯變化。這表明“調(diào)和氣血、補心益智”針刺法能夠明顯減少SCD人群對自身認知功能的抱怨，對SCD人群的記憶和言語功能具有較好的調(diào)節(jié)作用，但對執(zhí)行功能改善不明顯。

本研究也存在一定的局限性。由于SCD人群認知損害程度較輕微，功能下降不明顯，常?！搬t(yī)生知而患者不知”，使得為此主動求醫(yī)以及愿意投入時間和精力進行干預的老年人較少，因此本研究可納入的樣本量較少。能夠積極參加并完成治療的老年人通常具有較高的認知能力和教育水平，而往往是那些不愿參加或退出研究的老年人更需要治療。在基線水平相對較高的情況下，易存在天花板效應，干預措施的成效可能更難察覺，部分限制了針刺治療研究的外部效應以及結(jié)果的普遍性，尚需進一步的科學論證。另外，SCD病程較長，本研究時限較短，進一步應對大樣本受試者進行隨訪，以觀察針刺對SCD的遠期療效。

此外，SCD 的診斷是外排性診斷，即除外MCI和AD的主觀認知下降人群，且與急性事件無關。神經(jīng)心理學量表對認知功能的評估是判斷認知功能損害最有效的方法，是目前臨床上診斷SCD 的最常用手段，對SCD人群的認知領域評估需至少包括3個方面：記憶、語言和執(zhí)行功能[13]。MCI和AD已有公信度較高的篩查評估量表，但就SCD本身而言尚無特異性的神經(jīng)心理學量表，因此用于診斷SCD的神經(jīng)心理學量表發(fā)展空間較大，需更多的臨床以及基礎研究制定出針對SCD更敏感的量表。本次研究選取了記憶、語言和執(zhí)行功能3個認知領域?qū)︶槾痰闹委熥饔眠M行評估，今后的研究可增加注意力和視-空間能力等更多認知領域評估，以得出更全面的評價。目前對AD臨床前期SCD人群的特異性生物標志物尚存爭議，但已確認淀粉樣蛋白沉積會增加SCD人群發(fā)展成為AD的概率[14]。臨床上檢測淀粉樣蛋白的方法包括正電子發(fā)射型計算機斷層β-淀粉樣蛋白顯像(positron emission com-puted tomography amyloid protein，PET Aβ)和腦脊液β淀粉樣蛋白檢測，但前者檢測費用昂貴，后者又會對患者造成較大的創(chuàng)傷，臨床應用有較大限制。但在條件允許的情況下，對SCD進一步的臨床研究還應結(jié)合生物標志物的檢測以輔助判斷。本試驗初步得出，針刺對SCD人群的主觀認知功能以及記憶、執(zhí)行功能等客觀認知功能均有較好療效。提示針刺對SCD有積極影響，可進一步進行大樣本的臨床療效觀察和機制研究。