李晨，林欣，陳孟莉*

(1解放軍總醫(yī)院藥學部南樓藥房，2解放軍總醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京100853)

老年患者多病共存現(xiàn)象較為普遍，≥65歲老年患者中約一半有≥3種疾病共存，1/5的患者存在≥5種疾病，這意味著大多數(shù)老年患者每天用藥數(shù)目遠遠≥3種。適當?shù)亩嘀赜盟嶽1]可以改善患者癥狀，延緩疾病進展，而不適當?shù)亩嘀赜盟幊鹚幬镩g相互作用、不良事件發(fā)生，據(jù)統(tǒng)計有約17%老年患者入院是由藥物不良反應導致的[2]。

Cooper等[7]對老年患者使用特定類別藥物進行處方精簡的研究進行系統(tǒng)綜述，概括總結(jié)目前處方精簡具體的目標藥物類別； 2018年Thillainadesan等[8]分析處方精簡干預對老年住院患者用藥及臨床結(jié)局的影響，結(jié)局指標主要涉及潛在不適當用藥數(shù)目及用藥相關(guān)問題分析。目前相關(guān)研究均未從臨床較為直觀的結(jié)局指標如全因死亡率、不良反應事件發(fā)生率等方面表明處方精簡干預措施的臨床可行性及益處。筆者將通過薈萃分析方法評價處方精簡干預對老年多重用藥患者臨床結(jié)局的影響。

1 對象與方法

1.1 檢索策略

本次文獻檢索范圍為建庫(1990年)至2018年2月，收集已發(fā)表的處方精簡干預對老年多重用藥患者臨床結(jié)局的中英文文獻。通過在Pubmed、Web of Science(SCI)、Embase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang)數(shù)據(jù)庫中使用主題詞檢索文獻。檢索主題詞包括：(1)“elderly” or “aged” or “the aged” or “geriatric” or “older” or “aging” or “veteran” or “older adult” ;(2)“polypharmacy” or “≥3種藥物” or “drug” or “medication” or “prescri*”;(3)“deprescrib*” or“reduc*” or “stop*” or“withdraw*” or “cessation” or “ceas*” or “discontinu*” ;(4)文章類型選擇 Clinical Trial, Controlled Clinical Trial, Multicenter Study, Pragmatic Clinical Trial, Randomized Controlled Trial (RCT);(5) 1 and 2 and 3 and 4。由2位研究者獨立對檢索文獻的標題和摘要進行審查，按照納入排除標準進行篩選，并排除重復數(shù)據(jù)和文獻，如有分歧，進行討論。納入標準：(1)研究對象年齡≥65歲，用藥種類數(shù)≥3種，如果納入人群絕大多數(shù)用藥種類中位數(shù)≥3種，該研究也包含在內(nèi)；(2)干預措施包括特異性處方精簡及以教育為主處方精簡，對照組干預為日常照護；(3)結(jié)局指標涉及全因死亡率、跌倒，住院時長、急診訪問率等其他臨床指標；(4)研究類型為公開發(fā)表的隨機對照實驗。排除標準：(1)非RCT研究；(2)有關(guān)健康結(jié)局或生活質(zhì)量相關(guān)指標未使用標準化量表進行描述；(3)除中文和英文外其他語種的相關(guān)文章。

1.2 數(shù)據(jù)提取

仔細閱讀文獻標題、摘要進行篩選，根據(jù)納入排除標準閱讀全文，確定文獻是否入選，并對文章質(zhì)量進行評價，最后進行資料提取。資料提取內(nèi)容包括：標題、第一作者、文章類型、國家、干預類型、使用輔助工具、干預地點、隨訪時間、納入人數(shù)、平均年齡、結(jié)局指標、具體見表1。

1.3 文獻質(zhì)量評估方法

RCT研究根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價工具進行偏倚評估，主要包括6個方面，即隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源，具體見圖1。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。

表1 老年多重用藥患者處方精簡干預納入隨機對照試驗基本特征

MAI: medication appropriateness index; DBI: drug burden index; STOPP: screening tool of older person′s prescriptions; FORTA: fit for the aged; FRIDs: fall-risk-increasing drugs: START: screening tool to alert right treatment; SF-36: short-form 36; ADR: adverse drug reactions; PIM: potentially inappropriate medication; EQ-5D: the Euro Qol-5D instrument; MMSE: mini-mental state examination; ED: Emergency Department; IADL: instru-mental activity of daily living; ADL: activity of daily living; SIB-S: short form of severe impairment battery.

圖1 納入隨機對照研究偏倚分布

通過I2來評估納入研究的異質(zhì)性；若研究之間具有較好的同質(zhì)性，即I2<50%,采用固定效應模型進行合并分析；反之，采用隨機效應模型進行合并分析。計算合并統(tǒng)計量OR值及95%置信區(qū)間(95%CI)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

本研究共檢索得到文獻1 185篇(PubMed 455篇；Embase 509篇；Cocharne 21篇；SCI 200篇；CNKI 0篇；萬方0篇)，自動及手動去重后共870篇，通過閱讀篩選最終納入18篇RCT文獻。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 全因死亡率 在已納入的18篇RCT研究中，13篇文章中研究結(jié)局包含全因死亡率[9,12-19,23-25]，隨訪時間在1.25～15個月不等。在13篇文章中有2篇報道同一研究的不同臨床結(jié)局[23,24]。2014年P(guān)itkala等[19]研究中是對病房進行隨機分組而非單個患者進行隨機分組，研究人群選擇年老體弱患者導致流失較多，尚未進行干預，隨機組和對照組死亡人數(shù)已有差異，在全因死亡率的分析中對結(jié)果造成顯著差異，對該研究進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除該研究后異質(zhì)性降低較多，故將此研究從全因死亡率分析中剔除，偏倚見圖2。

對納入的11篇文章進行異質(zhì)性檢驗，I2=18%，采用固定效應模型進行meta分析，共涉及3 961名患者(干預組，n=2 108)，為減少結(jié)局偏倚，全因死亡率采用意向性分析(Intention-To-Treat,ITT)，基于目前納入數(shù)據(jù)表明：處方精簡不能改善多重用藥老年患者的全因死亡率[OR=0.86(0.67,1.09)]。

2.2.1.1 隨訪時間不同全因死亡率比較 根據(jù)隨訪時間不同匯總11篇RCT研究中全因死亡率，對隨訪時間較長(>6個月)、隨訪時間較短(≤6個月)全因死亡率異質(zhì)性分析顯示I2值分別為0%和10%，故選用固定效應模型分析全因死亡率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨訪時間較長(>6個月)的處方精簡干預對降低患者全因死亡率有一定優(yōu)勢[OR=0.58，95%CI(0.39～0.86)；6篇RCT，n=1 959]，而隨訪時間較短(≤6個月)的處方精簡過程并未改變患者全因死亡率[OR=1.02，95%CI(0.76～1.36)；6篇RCT，n=2 097]。圖3為不同隨訪時間處方精簡干預全因死亡率的森林圖。

圖2 全因死亡率的漏斗圖

2.2.1.2 特異性干預全因死亡率分析 僅有一篇RCT研究采用教育干預方式，其余10篇均為特異性干預。匯總特異性干預全因死亡率相關(guān)數(shù)據(jù)，異質(zhì)性分析顯示I2=0%，故選用固定效應模型。結(jié)果顯示特異性處方精簡干預方式可以降低患者全因死亡率[OR=0.68，95%CI(0.51～0.92)；10篇RCT，n=2 997]，圖4為特異性精簡干預對全因死亡率的森林圖。

圖3 基于隨訪時間進行處方精簡干預對多重用藥老年患者死亡率的亞組分析(隨機對照研究)

圖4 基于干預方式不同進行處方精簡干預對多重用藥老年患者死亡率的亞組分析(隨機對照研究)

2.2.1.3 不同年齡段全因死亡率比較 對≥80歲及< 80歲2個年齡段全因死亡率的異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)，I2值分別為39%和0%，選用固定效應模型分析死亡率，結(jié)果表明對不同年齡段患者進行處方精簡干預不影響全因死亡率[OR=0.63，95%CI(0.40～1.02)vsOR=0.95， 95%CI(0.72～1.25)]。

2.2.1.4 不同認知狀態(tài)全因死亡率比較 匯總不同認知狀態(tài)對全因死亡率影響數(shù)據(jù)，對認知完好及認知障礙患者全因死亡率異質(zhì)性分析顯示I2分別為0%和42%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，選用固定效應模型，結(jié)果顯示處方精簡干預對不同認知狀態(tài)患者的全因死亡率無顯著性影響[OR=0.63，95%CI(0.37～1.07)vsOR=0.93， 95%CI(0.71～1.22)]。

2.2.2 跌倒 匯總有關(guān)處方精簡干預后跌倒人數(shù)及年人均跌倒次數(shù)的數(shù)據(jù)，異質(zhì)性分析顯示I2分別為0%和8%，采用固定效應模型分析顯示處方精簡不能減少跌倒人數(shù)(OR=0.98, 95%CI(0.74～1.27)；4篇RCT；n=1 614)，但可以降低年人均跌倒次數(shù)(mean difference，MD)[MD=-0.11, 95%CI(-0.21～-0.02)，3篇RCT，n=844]。森林圖見圖5。

2.2.3 住院時長 在18篇RCT中有3篇以住院時長作為結(jié)局指標，異質(zhì)性分析顯示I2=65%，有較高異質(zhì)性，采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示處方精簡干預可以縮短老年多重用藥患者住院時長[MD=-0.49, 95%CI(-0.76～-0.22)，n=1 325]，森林圖見圖6。

3 討 論

處方精簡作為一種新興藥學服務尚未被國內(nèi)醫(yī)務人員所熟悉[27]。2016年NHS向醫(yī)療保健工作者推行“PrescQIPP多重用藥和處方優(yōu)化”程序并進行調(diào)查，結(jié)果顯示醫(yī)護人員對多重用藥定期評估產(chǎn)生的獲益表示認同，但只有41%的醫(yī)療保健人員對處方精簡干預行為進行積極回應，主要是因為該干預對醫(yī)護人員或團隊要求較高，且臨床支持證據(jù)不充分[4]。本文是國內(nèi)首次系統(tǒng)描述處方精簡干預對老年多重用藥患者臨床結(jié)局的影響。

圖5 處方精簡干預對多重用藥老年患者人均年跌倒次數(shù)的影響(隨機對照研究)

圖6 處方精簡干預對多重用藥老年患者住院時長的影響(隨機對照研究)

目前已有流行病學和動物學證據(jù)表明多重用藥與高齡狀態(tài)較差的健康結(jié)局相關(guān)[28,29]，但從目前納入研究的薈萃分析結(jié)果表明，高齡老年患者藥物精簡未能改變?nèi)蛩劳雎?。若僅從OR值分析，<80歲老年患者相較高齡患者精簡干預降低全因死亡率的趨勢更明顯，可能表明處方精簡敏感性受年齡周期的限制；認知完好較認知障礙患者在降低全因死亡率方面似乎更有優(yōu)勢，以上兩方面均需進一步研究。選擇適宜年齡段及認知狀態(tài)的老年患者，采用特異性干預方式、適宜的隨訪時間等均可能是精簡干預取得臨床獲益的因素。

處方精簡干預要求每次只精簡一種藥物，且精簡的目標藥物不影響治療用藥臨床結(jié)局，這也是處方精簡干預臨床獲益不明確的重要原因。例如對高齡患者使用的預防用藥進行精簡，患者的健康結(jié)局尤其是全因死亡率幾乎不受影響，這與之前對特定類別藥物進行處方精簡的系統(tǒng)分析結(jié)果一致，所以僅從臨床結(jié)局分析，可能會削弱處方精簡干預的優(yōu)勢。

在納入的18篇RCT中有6篇是對易致跌倒藥物進行精簡研究[11,13,16,18,21-23]，薈萃分析結(jié)果表明處方精簡不能減少跌倒人數(shù)，但可降低老年患者年人均跌倒次數(shù)，這和Iyer等研究得到的結(jié)論是一致的，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物如鎮(zhèn)靜藥物、抗抑郁藥、膽堿酯酶抑制劑和抗精神病藥物等進行干預并長期隨訪，結(jié)果顯示抗精神病藥物干預在降低老年患者跌倒次數(shù)、提高認知功能方面具有一定優(yōu)勢[30]。處方精簡干預RCT研究中有3篇結(jié)局涉及患者的住院時長，分析結(jié)果表明處方精簡干預可以縮短患者住院時長，但文章間的異質(zhì)性較大，需謹慎解讀[16,18,19]。

處方精簡一詞廣泛使用較遲，因此在檢索時需要擴大檢索范圍。本文納入的研究中，較多研究旨在評估處方精簡干預的可行性而不是對健康相關(guān)結(jié)局指標或臨床結(jié)局的影響，導致結(jié)局指標較多且散，難以進行定量分析?；颊叩慕】禒顩r、干預地點、隨訪時間的不確定性均會對結(jié)局產(chǎn)生偏倚影響，因此得到的薈萃分析結(jié)果需謹慎解讀。從檢索結(jié)果可以看到近年有關(guān)處方精簡的RCT研究越來越多，大家越來越關(guān)注處方精簡這一藥學干預手段，但上述局限性很難在目前的研究中得到獲得最佳臨床受益的目標人群，仍需更高質(zhì)量、更嚴謹?shù)腞CT進行驗證。

綜上，目前證據(jù)表明特異性處方精簡干預或較長隨訪時間的處方精簡干預過程可能會延長患者壽命。有限的證據(jù)表明，處方精簡干預不能減少跌倒患者人數(shù)，但可以減少患者年跌倒次數(shù)，縮短住院時長。盡管仍需要更多的RCT研究，但目前證據(jù)表明通過處方精簡干預減少不適當?shù)亩嘀赜盟幨前踩尚械摹?/p>