楊中華

作者單位

100070 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心，腦血管病中心，神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)科

1 概述

1.1 背景 13%～26%的急性缺血性卒中與非瓣膜性心房顫動（atrial fibrillation，AF）有關(guān)。此類患者何時開始口服抗凝劑治療是長期以來一直未被解決的挑戰(zhàn)性問題。這些患者早期缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險很高，但臨床醫(yī)師們擔(dān)心早期口服抗凝劑會增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險，包括增加腦梗死出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。這個觀點及當(dāng)前指南都是根據(jù)缺血性卒中合并AF的歷史性數(shù)據(jù)得出的，并且大部分都是觀察性數(shù)據(jù)。另外這些研究中抗凝方案不統(tǒng)一，比如采用肝素、肝素類似物或維生素K拮抗劑（Vitamin K antagonist，VKA）預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)。隨后的隨機對照試驗顯示，直接口服抗凝劑（direct oral administration of anticoagulants，DOAC），如阿哌沙班、達比加群、依度沙班和利伐沙班，對AF相關(guān)缺血性卒中一級和二級預(yù)防的療效至少與VKA相當(dāng)，顱內(nèi)出血的風(fēng)險大約為VKA的一半。但沒有一項DOAC試驗納入了近期（起病后前幾周）缺血性卒中患者。因此，臨床醫(yī)師仍然不清楚合并AF的急性缺血性卒中患者何時開始使用DOAC。

1.2 進展 前瞻性觀察研究和2項小型隨機試驗驗證過早期（大部分平均延遲3～5 d）服用DOAC對輕-中度AF相關(guān)缺血性卒中的風(fēng)險和獲益。這些研究發(fā)現(xiàn)早期DOAC治療與癥狀性顱內(nèi)出血或頭顱MRI上的出血灶有關(guān)（盡管發(fā)生率較低），然而延遲DOAC治療（如卒中后＞7 d或＞14 d）與缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險增加有關(guān)。

1.3 展望 仍需要足夠效能的隨機對照試驗比較早期和延遲DOAC治療對合并AF的缺血性卒中患者的安全性和療效。目前有4項隨機對照試驗（共約9000例患者）正在進行中，這些研究或在單一臨界時間點比較早期或延遲DOAC治療的療效，或按照缺血性卒中的嚴重程度和影像學(xué)特征制訂開始DOAC治療的時間。這些試驗將有助于確立近期缺血性卒中后開始使用DOAC的最佳時機，有助于明確不同嚴重程度的缺血性卒中開始抗凝治療時機是否有差異。預(yù)期這些試驗在2021年公布。

2 介紹

非瓣膜性AF導(dǎo)致的栓塞性卒中占缺血性卒中的13%～26%，這個比例隨年齡增加而上升。以前的觀察性研究（包括來自于隨機對照試驗對照組的數(shù)據(jù)）顯示在沒有抗凝治療的情況下，AF相關(guān)缺血性卒中后第一個14 d內(nèi)早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險介于0.5%/d～1.3%/d之間。在一項Meta分析中，發(fā)現(xiàn)對于隨機對照試驗中AF亞組的患者，缺血性卒中發(fā)病48 h內(nèi)使用肝素治療并未降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)率，反而顯著增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險。盡管尚缺乏VKA對急性缺血性卒中療效的隨機對照試驗證據(jù)，但在許多國家，VKA仍被推薦為一線治療藥物。自從2010年以來，4種直接口服抗凝劑（阿哌沙班、達比加群、依度沙班和利伐沙班）被批準(zhǔn)用于非瓣膜性AF患者。Cochrane綜述和Meta分析發(fā)現(xiàn)這4種DOAC對缺血性卒中一級和二級預(yù)防的療效與VKA類似，但是顱內(nèi)出血僅為VKA的一半。但是，在比較DOAC和VKA的隨機對照試驗中，沒有一項試驗納入了近期（起病后前幾周）缺血性卒中患者（合并AF），推測是因為擔(dān)心出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險或其他顱內(nèi)出血的風(fēng)險。

對于AF相關(guān)急性缺血性卒中患者，卒中后前幾天的早期缺血性卒中復(fù)發(fā)和出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險是最高的。基底膜和細胞外基質(zhì)降解，微血管完整性喪失，會導(dǎo)致血腦屏障破壞和缺血腦組織出血轉(zhuǎn)化（從點狀出血到嚴重的腦實質(zhì)出血）。急性缺血性卒中發(fā)生出血轉(zhuǎn)化（點狀出血或腦實質(zhì)出血）的風(fēng)險大約為9%，這與大面積缺血損傷有關(guān)，腦實質(zhì)出血與較大面積心源性栓塞性損傷和急性再通治療有關(guān)。早期抗凝治療可能會促進或引起腦實質(zhì)出血（雖然無證據(jù)支持），并導(dǎo)致嚴重的后果。因此，很多醫(yī)師一般選擇延遲抗凝治療，雖然目前仍然不清楚出血轉(zhuǎn)化是否為病情惡化的獨立因素。在一項英國卒中醫(yī)師的在線調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，95%的醫(yī)師不知道何時開始口服抗凝治療（特別是DOAC）。在這篇綜述中，作者總結(jié)和批評性回顧了當(dāng)前指南和新發(fā)表的觀察性研究及小型隨機對照研究的數(shù)據(jù)，并且概述了幾項正在進行中的探討AF相關(guān)缺血性卒中后口服抗凝劑時機的隨機對照試驗。

3 指南

對于AF相關(guān)缺血性卒中后何時及如何開始口服抗凝治療，當(dāng)前指南的推薦意見是不嚴謹?shù)模⑶蚁嗷ッ堋?013年ESC歐洲心律協(xié)會（European Heart Rhythm Association of the European Society of Cardiology，EHRA-ESC）認為“大面積梗死（引起嚴重卒中癥狀）比小片梗死更容易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化”，因此推薦“1-3-6-12 d原則”。盡管時間點和卒中嚴重程度的定義僅基于專家意見，該原則還是被不同的協(xié)會（包括EHRA-ESC和ESO）及不同國家（如加拿大、澳大利亞、中東國家和北非國家）修訂后采用。2018年美國AHA《缺血性卒中早期管理指南》推薦發(fā)病后第4～14天之間開始口服抗凝治療。該項推薦意見是基于一項前瞻性觀察性研究（RAF研究）得出的。RAF研究共納入1029例連續(xù)的急性缺血性卒中患者，并且已知AF或新診斷為AF，僅93例（占抗凝治療患者的12.1%）采用DOAC治療。英國指南認為對于致殘性缺血性卒中患者，口服抗凝治療至少應(yīng)該推遲到發(fā)病后14 d，并由臨床醫(yī)師根據(jù)情況判斷。德國指南認為缺血性卒中14 d內(nèi)使用DOAC的有效性尚未被證實。僅ESC指南推薦中-重度缺血性卒中患者在開始抗凝治療前應(yīng)復(fù)查腦部影像，以評價出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，但是并無證據(jù)支持這個推薦意見。大部分指南不推薦低分子肝素橋接治療（卒中后給予低分子肝素直到開始口服抗凝治療），不過英國指南推薦在開始抗凝治療前給予阿司匹林（300 mg/d）治療。所有指南的推薦水平都較低（如大部分為C級，專家意見），需要進一步研究確認。僅ESO卒中指南和AHA/ASA卒中指南參考了觀察性研究數(shù)據(jù)（RAF研究）給出相應(yīng)的推薦意見。重要的是，沒有任何一個指南把VKA和DOAC區(qū)分開進行推薦，但是這些藥物的藥效學(xué)差異很大。例如，初次服用VKA者INR超過2時需要2～4 d，但是初次服用DOAC第一天就能達到治療作用。

4 心房顫動相關(guān)缺血性卒中的早期抗凝治療

觀察性研究和隨機試驗中對照組的數(shù)據(jù)提示AF相關(guān)缺血性卒中前2周內(nèi)早期卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險為0.5%/d～1.3%/d。在觀察性研究中，年齡、較大面積缺血損傷和心房擴大是AF相關(guān)缺血性卒中復(fù)發(fā)的危險因素。盡管非常罕見，合并心房血栓患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險非常高。同時，大面積梗死也是出血轉(zhuǎn)化的危險因素。臨床評分，如CHA2DS2VASc（能夠預(yù)測缺血事件發(fā)生）和HAS-BLED（能夠預(yù)測出血事件的發(fā)生）評分常用于判斷接受抗凝治療的AF患者發(fā)生缺血或出血事件的風(fēng)險。然而，這些評分并非為卒中急性期設(shè)計的，只具有一定的預(yù)測價值，并且其與缺血性卒中的部分危險因素如高血壓、年齡、卒中病史是重疊的。實際上，卒中藥物治療最主要的挑戰(zhàn)是評估、區(qū)分和平衡缺血和出血性腦損傷的發(fā)生風(fēng)險。

對于合并A F的近期缺血性卒中患者，DOAC治療是一種有希望的治療策略，因為 DOAC能夠降低缺血事件，并且出血風(fēng)險也低于VKA。然而，按照這些事件的絕對風(fēng)險判斷臨床凈獲益是有差異的，因為這些風(fēng)險會因治療時機不同而不同（早期治療能夠降低缺血性卒中的風(fēng)險，但是會增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險）。另外，顱內(nèi)出血的死亡率和致殘率一般都高于復(fù)發(fā)性缺血性卒中，這也是需要考慮的一個重要方面。

以前的研究多采用肝素進行早期抗凝，因為這些藥物比VK A的抗凝作用起效更加迅速，但是其并未降低早期卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，相反卻顯著增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險?；贒OAC進入臨床實踐不久后進行的研究（如RAF研究，12.1%的患者使用了DOAC）或DOAC進入臨床實踐之前的研究（如VISTA協(xié)作研究，無患者使用DOAC），認為開始抗凝的最佳時間點介于卒中發(fā)病后第4～14天之間。然而，應(yīng)該謹慎解讀這個結(jié)論，因為RAF研究中使用了非單一的抗凝藥物，比如低分子肝素、華法林及非維生素K口服抗凝劑（non-vitamin-Koral anticoagulants，NOAC），并且評價NOAC早期抗凝獲益的統(tǒng)計學(xué)效力不足。而且，在VISTA前瞻性隊列研究（共納入1644例合并AF的缺血性卒中患者）中，VKA早期抗凝治療（卒中后2～3 d）的復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險低于延遲抗凝治療（卒中后＞3 d）。

5 缺血性卒中或TIA早期DOAC治療的隨機對照試驗

2項小型隨機對照試驗探討了早期DOAC的治療。在一項納入了195例輕型卒中患者[NIHSS評分中位值2（0～4）分]的試驗中，對于輕型（定義為DWI梗死大?。海?/3大腦中動脈供血區(qū)，＜1/2大腦前動脈供血區(qū)，＜1/2大腦后動脈供血區(qū)和小于一側(cè)小腦半球的一半）AF相關(guān)缺血性卒中患者，發(fā)病5 d內(nèi)給予利伐沙班的有效性和安全性與華法林相似。2組間主要終點（隨訪MR上新發(fā)缺血或出血灶）沒有差異（利伐沙班組發(fā)生率為49.5%，華法林組為54.5%，P=0.49）。并且，2組臨床結(jié)局（每組僅發(fā)生了1例臨床缺血性卒中，并且無癥狀性腦出血）也沒有差異，但是由于樣本量較小，該研究的統(tǒng)計學(xué)效力不足，因此這個結(jié)果僅具有提示作用。DATAS Ⅱ試驗納入了301例TIA或小卒中（NIHSS評分＜9分，DWI上病灶體積＜25 ml）且無AF的患者，發(fā)病72 h內(nèi)隨機給予阿司匹林或達比加群，共治療30 d。主要終點為5周時MRI上癥狀性腦實質(zhì)出血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組皆未發(fā)生主要終點事件（達比加群組無癥狀出血率為7.8%，阿司匹林組為3.5%）。然而，因為DATAS Ⅱ試驗中的患者并未被診斷為AF，因此這些數(shù)據(jù)并不能為近期缺血性卒中和AF患者使用達比加群發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血性卒中和出血轉(zhuǎn)換的風(fēng)險提供直接的證據(jù)。不過，這些小型試驗為輕-中度缺血性卒中（NIHSS評分＜9分）患者早期使用利伐沙班或達比加群的安全性提供了一些數(shù)據(jù)支持。

6 前瞻性觀察性研究

幾項非隨機前瞻性觀察性研究探討了AF相關(guān)缺血性卒中早期給予DOAC抗凝治療的潛在獲益和風(fēng)險。3項研究納入了近期缺血性卒中和AF的患者，隨訪了至少3個月的臨床預(yù)后事件（例如復(fù)發(fā)性缺血性卒中和顱內(nèi)出血）。瑞士NOACISP研究納入了204例患者。日本SAMRUAI-NVAF 研究納入了1192例日本患者。國際（歐洲和亞洲）RAF-NOAC研究納入了1127例患者。在這些研究中服用DOAC患者的比例較大[NOACISP研究是155例（75%）；SAMRUAI-NVAF研究是475例（41%）；RAFNOAC研究是1127例（100%）]。納入這些研究中的老年患者主要是輕-中度卒中（NIHSS評分3～8分）患者，缺血性卒中發(fā)病后平均5 d開始服用DOAC治療。復(fù)發(fā)性缺血性卒中的年風(fēng)險介于7.7%/年～8.5%/年之間。在NOACISP和SAMRUAI-NVAF試驗中每年癥狀性顱內(nèi)出血的比例很低，分別為1.3%和0.9%；但是在RAF-NOAC研究中相當(dāng)高，為6.4%/年。在RAF-NOAC研究中大部分顱內(nèi)出血為缺血性卒中不足3 d內(nèi)使用抗凝治療的患者，這些出血與早期抗凝治療的關(guān)系尚不清楚，因為出血大部分發(fā)生在30 d后。2項研究報道了延遲DOAC治療會增加復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險：7 d前和7 d后給予DOAC的復(fù)發(fā)性缺血性卒中的比例分別為5.1%/年和9.3%/年（P=0.53）；3～14 d和14 d后給予DOAC的復(fù)發(fā)性缺血性卒中的比例分別為2.1%/年和9.1%/年（P=0.001）。

4項單中心觀察性研究報道了開始DOAC治療的時機及短期（如急性期出院前）臨床和影像學(xué)結(jié)局。所有這些研究皆發(fā)現(xiàn)，對于輕-中度卒中（NIHSS評分＜9分或＜8分）患者或小-中等大小梗死（小于受累動脈的1/3供血區(qū)域）患者，早期（卒中后1～3 d）給予DOAC治療發(fā)生癥狀性或無癥狀顱內(nèi)出血或復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險都很低。早期DOAC治療的2項研究發(fā)現(xiàn)僅少數(shù)非新發(fā)癥狀性顱內(nèi)出血的患者出現(xiàn)了腦梗死出血轉(zhuǎn)化后惡化（抗凝治療前1/15例和5/25例患者出現(xiàn)了出血轉(zhuǎn)化）。

所有這些觀察性研究的局限性包括：皆有選擇偏倚傾向（例如，低出血風(fēng)險者更可能選擇早期治療，高出血風(fēng)險者往往選擇延遲治療）；未采用標(biāo)準(zhǔn)化的方案啟動DOAC治療（盡管大部分研究都是按照梗死大小和卒中嚴重性選擇抗凝治療的時機）；存在傾向于輕型卒中（NIHSS評分中位值3～8分）和小梗死（通常小于受累動脈1/3供血域）的偏倚。然而，這些研究皆提示不同國家不同種族的輕型缺血性卒中患者采取早期DOAC治療的策略是安全的，發(fā)生顱內(nèi)出血的概率很低（包括出血轉(zhuǎn)化）。

7 展望

臨床的困惑及觀察性研究富有前景性的結(jié)論，促使開展進一步隨機對照試驗驗證早期DOAC的作用。目前，正在進行中的隨機對照試驗有4項，觀察比較AF相關(guān)缺血性卒中患者早期或延遲DOAC治療的優(yōu)劣。這4項研究分別為ELAN（瑞士）、OPTIMAS（英國）、TIMING（瑞典）和START（美國）實驗，詳細內(nèi)容參見表1。這4項研究面臨的最大挑戰(zhàn)是納入足夠樣本量的患者以評價口服抗凝治療的不同時機發(fā)生相關(guān)不良事件的差異。4項研究的結(jié)局評價皆采用了復(fù)合主要終點指標(biāo)，比如缺血、出血事件及血管性死亡或全因死亡。采取復(fù)合終點（包括缺血和出血）將增加終點事件的數(shù)量（因此會提高統(tǒng)計學(xué)的效力），早期DOAC治療可能會對這些復(fù)合終點產(chǎn)生相反的作用（如降低復(fù)發(fā)性缺血事件，但是增加顱內(nèi)出血）。這些相反的作用會降低凈獲益，增加中性結(jié)果的可能性。然而，如果早期DOAC治療與延遲治療具有相同的安全性和有效性，臨床實踐中會更多地選擇早期治療，因為這對患者（如早期出院）、醫(yī)師（住院期間開始抗凝治療將提高患者用藥的依從性和持續(xù)性）和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)都更加有利。

這4 項研究的設(shè)計也存在很大差異。OPTIMAS和TIMING試驗將早期抗凝治療定義為急性缺血性卒中后≤4 d，未規(guī)定卒中的嚴重程度；ELAN試驗根據(jù)卒中的嚴重程度（EHRA-ESC和ESO-KSU指南標(biāo)準(zhǔn)）制訂了DOAC治療的時機。START試驗采用了反應(yīng)-適應(yīng)性隨機化設(shè)計，擬訂了4個預(yù)先定義的開始治療的時間間隔。這些試驗共計劃納入9000例患者；這些試驗都在進行中，預(yù)期2021年公布結(jié)果。當(dāng)解釋和比較這些結(jié)果的時候，應(yīng)考慮試驗設(shè)計的差異（如早期DOAC治療的時機存在差異）。對這些隨機對照試驗的患者數(shù)據(jù)進行匯總分析，將為評價早期DOAC治療的安全性和有效性提供機會。

對于不適宜DOAC治療的患者，如嚴重腎臟損害、口服抗凝劑禁忌、嚴重癥狀性出血轉(zhuǎn)化如腦實質(zhì)血腫2型（圖1），何時選擇抗凝治療仍然是一個重要但仍未解決的問題。由于DOAC通過腎臟排泄（達比加群80%通過腎臟排泄，阿哌沙班為27%），因此腎臟損傷的患者用藥應(yīng)該謹慎。DOAC治療的出血風(fēng)險比華法林更低，因此輕-中度腎損傷的患者是使用DOAC是可以耐受的（可適當(dāng)降低藥物劑量）。然而，RE-LY試驗（達比加群）、ROCKET AF試驗（利伐沙班）和ENGAGE AF-TIMI試驗（依度沙班）排除了肌酐清除率低于30 mL/min的患者；ARISTOLE試驗（阿哌沙班）排除了肌酐清除率低于25 mL/min的患者。因而，對于嚴重腎損傷或透析的患者，尚不清楚DOAC治療的風(fēng)險，此時應(yīng)該避免使用DOAC，而使用VKA代替，一直到將來的試驗?zāi)芴峁┻M一步的信息。不過，對于終末期腎病患者或正在進行透析的患者，華法林治療的風(fēng)險-獲益也不清楚，因為隨機對照試驗通常把這些患者排除在外。

表1 近期（正在進行中）AF相關(guān)性缺血性卒中患者比較早期和延遲啟動直接口服抗凝劑治療的隨機對照試驗總結(jié)

小劑量DOAC、VKA聯(lián)合抗血小板治療，或其他抗栓治療策略，對大面積梗死的作用也不清楚。對于口服抗凝劑禁忌的心源性缺血性卒中患者，左心耳封堵術(shù)或許是一項有前景的方法。即使在不久的將來，這些已計劃的隨機對照試驗也不能回答這些問題，也沒有專家共識告訴我們?nèi)绾喂芾磉@些患者。將來的證據(jù)可能出現(xiàn)在觀察性研究中，但是在這期間，為患者制定治療決策時應(yīng)仔細衡量缺血性卒中和顱內(nèi)出血的風(fēng)險。

采用神經(jīng)影像指標(biāo)分層和區(qū)分將來缺血和出血的風(fēng)險是以后研究的課題。在一項納入1490例在AF相關(guān)性缺血性卒中或TIA發(fā)生后不久接受抗凝治療患者的研究中，311例（21%）的患者基線發(fā)現(xiàn)腦微出血（MRI梯度回波序列T2*），分析顯示腦微出血與癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險增加獨立相關(guān)（校正HR3.67，95%CI1.2～10.60，P=0.016）。這個結(jié)果支持如下假說：腦微出血是一種具有出血傾向動脈病的神經(jīng)影像生物標(biāo)志物，與抗凝相關(guān)的顱內(nèi)出血有關(guān)。腦微出血可能與出血轉(zhuǎn)化有關(guān)，至于缺血性卒中后口服抗凝治療的最佳時機，目前尚無研究來探討這個問題。皮層表面鐵質(zhì)沉積是腦淀粉樣血管病的征象，與顱內(nèi)出血風(fēng)險有關(guān)，然而還尚未被研究過。心臟解剖學(xué)和功能方面的指標(biāo)（經(jīng)胸超聲或經(jīng)食道超聲）可能與復(fù)發(fā)性腦栓塞有關(guān)，這些問題值得研究探討，有助于選擇可以早期DOAC治療的患者。例如，左心房擴大是缺血性卒中患者栓塞型卒中復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素（即使無AF的證據(jù)）。已結(jié)束的隨機對照試驗的亞組分析將有助于進一步理解腦和心臟生物標(biāo)志物的作用，以指導(dǎo)口服抗凝治療。

圖1 啟動直接口服抗凝劑的時機

8 結(jié)論

DOAC治療能夠有效地預(yù)防AF患者的缺血性卒中復(fù)發(fā)。然而，缺血性卒中后何時開始DOAC治療仍然不清楚。不同國家和協(xié)會的指南差異很大，并且這些指南都是基于專家共識而不是證據(jù)。觀察性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)許多卒中醫(yī)師開始DOAC治療的時間要早于大型隨機對照試驗設(shè)計的時間點，盡管早期治療可能是有效的，安全性也是可以接受的，但是仍然需要隨機對照試驗來驗證。對于發(fā)病2～4 d的AF相關(guān)缺血性卒中患者，若沒有抗凝治療的禁忌，如果有可能應(yīng)納入到合適的隨機對照試驗中（圖1）。如果這些患者無法納入到這些試驗中，醫(yī)師應(yīng)該權(quán)衡早期DOAC治療的風(fēng)險和獲益，并參考指南提供的建議。嚴重卒中和大面積梗死應(yīng)該延遲口服抗凝治療。開始口服抗凝治療之前進行頭顱CT掃描有助于了解卒中的嚴重程度和出血轉(zhuǎn)化的情況。出血轉(zhuǎn)化者是否可以口服抗凝治療，以及如何抗凝治療，目前尚不清楚。

正在進行的臨床試驗有助于澄清AF患者早期DOAC治療的安全性，以及是否能夠預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)，是否能夠縮短住院時間及提高抗凝治療的持續(xù)性。這些試驗也將回答是否應(yīng)該根據(jù)梗死面積大小、卒中嚴重程度調(diào)整抗凝治療的時機，以降低出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。我們建議應(yīng)該盡可能把近期缺血性卒中合并AF的患者納入到這些研究中，以便回答這些臨床問題。

9 本文中研究縮寫（按照縮寫字母順序排列）

DATAS Ⅱ：達比加群治療急性TIA和小卒中研究Ⅱ

ELAN：AF相關(guān)缺血性卒中后患者早期vs延遲開始直接口服抗凝劑治療研究

NOACISP：缺血性卒中患者應(yīng)用新型口服抗凝劑研究

OPTIMAS：AF相關(guān)急性心源性缺血性卒中抗凝治療的最佳時機研究

RAF：合并AF的急性缺血性卒中患者卒中早期復(fù)發(fā)和腦出血風(fēng)險研究

RAF-NOAC：合并AF的急性缺血性卒中患者早期卒中復(fù)發(fā)和腦出血-非維生素K口服抗凝劑研究

SAMRUAI-NVAF：日本的緊急危險因素評估及改進的卒中急性期管理-非瓣膜性AF

START：AF患者缺血性卒中后啟動抗凝治療的最佳延遲時間研究

TIMING：合并AF的急性缺血性卒中患者口服抗凝劑治療的時機研究

VISTA：虛擬國際卒中試驗檔案

文獻出處：SEIFFGE D J，WERRING D J，PACIARONI M，et al.Timing of anticoagulation after recent ischaemic stroke in patients with atrial fibrillation[J].Lancet Neurol，2019，18（1）:117-126.