羅彬， 秦蓁， 劉永△

1重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校臨床醫(yī)學(xué)院(重慶 401331)； 2重慶市第九人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科(重慶 400700)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)為臨床常見病癥，病理特征為持續(xù)性氣流受限，并呈進(jìn)行性進(jìn)展，伴有不同程度氣道及肺等炎性反應(yīng)，對其生命健康危害較大[1-3]。COPD治療目標(biāo)在于緩解臨床癥狀，增強(qiáng)機(jī)體活動耐受性，避免病情進(jìn)一步進(jìn)展。目前，臨床西醫(yī)多通過糖皮質(zhì)激素類藥物對COPD穩(wěn)定期患者予以治療，其中丙酸氟替卡松霧化吸入劑較常用，其具備廣泛抗過敏及抗炎功效，取得了一定效果[4-6]。但部分研究認(rèn)為西醫(yī)治療雖可緩解COPD穩(wěn)定期患者臨床癥狀，并減少疾病急性加劇頻次，但難以有效阻止患者肺功能降低，整體療效難以滿足臨床預(yù)期，因此臨床將COPD穩(wěn)定期治療研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向中西醫(yī)結(jié)合[7-9]。中醫(yī)認(rèn)為COPD發(fā)病內(nèi)因在于久病致虛，兼瘀、痰，外因在于外邪客肺，同時(shí)，外邪侵襲以致肺失宣降，久之肺氣虧虛，宣發(fā)肅降失職，引發(fā)喘促、氣促、咳嗽，氣虛無力推動血脈，致使血行瘀滯，以致血瘀[10-12]。因此，結(jié)合COPD病因病機(jī)認(rèn)為其發(fā)病根本在于瘀血、血虛、氣虛，其治療應(yīng)從“血瘀、氣虛及血虛”入手，益肺活血顆粒為臨床常用中藥，有補(bǔ)肺固腎、益氣活血等功效，在肺部疾病治療中發(fā)揮了重要作用[13]。本研究選取COPD穩(wěn)定期患者78例，探討丙酸氟替卡松霧化吸入劑聯(lián)合益肺活血顆粒對血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平及肺功能的影響。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取重慶市第九人民醫(yī)院2015年5月至2017年4月COPD穩(wěn)定期患者78例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(n=39)與觀察組(n=39)。對照組男24例，女15例；年齡54～76歲，平均(65.12±8.68)歲；病程3.4～6.9年，平均(5.11±1.04)年。觀察組男26例，女13例；年齡51～80歲，平均(64.88±9.02)歲；病程3.1～7.3年，平均(4.96±1.01)年。兩組年齡、性別、病程等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]；(2)疾病處于穩(wěn)定期；(3)知曉本研究，簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)并發(fā)肺結(jié)核、肺腫瘤、支氣管擴(kuò)張及其他肺部原發(fā)病變者；(2)并發(fā)腎肝功能嚴(yán)重障礙者；(3)過敏體質(zhì)及對研究藥物具有過敏史者；(4)納入研究前2個(gè)月內(nèi)接受免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 入院后給予兩組祛痰藥、吸氧、支氣管舒張劑等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上兩組分別采取不同用藥方案，對照組采取丙酸氟替卡松霧化吸入劑(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103808)，霧化吸入250 μg/次，2次/d，同時(shí)給予安慰劑治療；觀察組于對照組基礎(chǔ)上予以益肺活血顆粒(北京市衛(wèi)生局臨床藥學(xué)研究所，批號20141228)，口服20 g/次，2次/d；兩組均治療6個(gè)月。

1.3.2 檢測方法 抽取空腹靜脈血4 mL，離心處理，取上清液，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清sICAM-1、TGF-β1水平，試劑盒購于北京欣博生物科技有限公司。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 用藥1 d內(nèi)喘憋、氣促等緩解，可正常休息、進(jìn)食，三凹征、哮鳴音、咳嗽消失，且動脈血氧飽和度≥90%為顯效；用藥7 d內(nèi)喘憋、氣促緩解，哮鳴音、咳嗽消失為有效；用藥7 d后上述癥狀無變化或加劇為無效；總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%[15]。

1.5 觀察指標(biāo) (1)臨床療效；(2)血清sICAM-1、TGF-β1水平；(3)肺功能，分別于入院時(shí)及療程結(jié)束后采取肺功能測定儀對兩組肺功能予以測定，包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC；(4)生活質(zhì)量(CAT)，分別于入院時(shí)及療程結(jié)束后依據(jù)CAT量表對兩組精力、睡眠、離家外出信心程度、家務(wù)活動、上樓梯或爬坡感覺、胸悶、咳痰、咳嗽予以評估，輕微影響：CAT分值為0～10分，中等影響：11～20分，嚴(yán)重影響：21～30分，非常嚴(yán)重影響：31～40分[16]；(5)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率較對照組高(P<0.05)。見表1。

2.2 血清sICAM-1、TGF-β1水平 治療前兩組血清sICAM-1、TGF-β1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清sICAM-1、TGF-β1水平較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

項(xiàng)目例數(shù)sICAM-1(μg/L)TGF-β1(ng/L)治療前 觀察組39129.24±20.78544.15±31.08 對照組39131.05±21.22546.02±32.40 t值0.3810.260 P值0.7050.796治療后 觀察組3970.28±10.41?368.56±26.74? 對照組3988.17±13.18?431.08±25.11? t值6.65210.644 P值0.0000.000

*與本組治療前比較P<0.05

2.3 肺功能 治療前兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC較治療前增高，且觀察組較對照組高(P<0.05)。見表3。

項(xiàng)目例數(shù)FEV1(L)FVC(L)FEV1/FVC(%)治療前 觀察組391.12±0.662.02±0.4152.17±3.18 對照組391.10±0.642.04±0.3952.37±3.53 t值0.1360.2210.263 P值0.8920.8260.793治療后 觀察組391.89±0.50?2.38±0.36?60.89±3.36? 對照組391.53±0.66?2.10±0.31?55.11±3.12? t值2.7153.6817.872 P值0.0080.0000.000

*與本組治療前比較P<0.05

2.4 CAT分值 治療前兩組CAT分值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組CAT分值較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組CAT分值比較 分

2.5 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.139，P=0.709)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

COPD在中老年群體中發(fā)病率可達(dá)10%，患者多出現(xiàn)肢體運(yùn)動后呼吸困難、肺功能進(jìn)行性惡化，對其生活質(zhì)量影響極大[17-19]。目前，臨床多認(rèn)為肺實(shí)質(zhì)、肺血管及氣道炎性反應(yīng)為COPD重要致病因素，肺部炎性細(xì)胞活化后可加劇炎癥反應(yīng)，對肺功能產(chǎn)生損傷，并引起氣道重構(gòu)、氣流阻塞，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺動脈高壓[20-22]。糖皮質(zhì)激素在COPD穩(wěn)定期治療中具有重要作用，其中丙酸氟替卡松為吸入型糖皮質(zhì)激素，可對炎性反應(yīng)多個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄，并阻止諸多炎癥細(xì)胞活化和炎癥因子生成，增強(qiáng)β2受體敏感性，可有效預(yù)防氣道重塑。同時(shí)，丙酸氟替卡松霧化吸入劑還可提高溶酶體膜、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性，抑制抗體合成及免疫反應(yīng)，減少過敏活性介質(zhì)(組胺)等生成量，抑制支氣管收縮物質(zhì)合成及釋放，以此減輕平滑肌收縮反應(yīng)[23-25]。但僅通過西藥對COPD穩(wěn)定期患者進(jìn)行治療，難以有效改善其肺功能，生活質(zhì)量改善效果不佳，而近些年中醫(yī)在COPD中的應(yīng)用價(jià)值逐漸得到廣泛重視。

中醫(yī)將COPD歸類于“肺脹”、“喘證”、“咳嗽”等范疇，《素問·宣明五氣》表明咳嗽病位在肺，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)胸悶、喘息等表現(xiàn)，中醫(yī)可診斷為“喘證”，待疾病進(jìn)展至后期，患者出現(xiàn)喘息胸滿、肢體浮腫、面唇紫紺、脘腹脹滿、心慌動悸，中醫(yī)可診為“肺脹”。氣血與機(jī)體經(jīng)絡(luò)、臟腑、津液共同構(gòu)成機(jī)體防病抗病防御系統(tǒng)，保護(hù)機(jī)體健康，若機(jī)體血?dú)馓澨?，則易受六淫邪氣侵襲發(fā)生病變，若機(jī)體血?dú)馔?，則可祛邪于外。中醫(yī)認(rèn)為，COPD為本虛標(biāo)實(shí)，實(shí)不離血瘀、痰濁，虛不離陽虛、陰虛、血虛、氣虛，參照五行相生相克關(guān)系，COPD發(fā)生及進(jìn)展中，肺虛日久，母病及子，以致肺腎兩虛；而子盜母氣，可使肺脾兩虛[26-28]。此外，血瘀為COPD病程中必然病理，中醫(yī)指出，血液環(huán)周不休、流行不止有賴于陽氣溫煦，有賴于氣之推動，氣機(jī)郁滯、陽失溫煦及氣虛均可引起血瘀。COPD患者多年齡較高，正氣漸虛，其疾病反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，久傷正氣，而正虛推動血行不利可引發(fā)血瘀；心主血脈，肺朝百脈，肺助心主治節(jié)，對血液循環(huán)予以調(diào)節(jié)，痰瘀阻肺，外邪閉肺，可使肺失宣降，難以助心主治節(jié)，進(jìn)而產(chǎn)生瘀血。病久腎脾陽虛，或累及心陽，難以鼓動血脈或溫煦經(jīng)脈，血液凝滯，也可產(chǎn)生瘀血。血瘀絡(luò)滯，五臟六腑營養(yǎng)不足，功能受累，造成機(jī)體抵抗能力降低，易受外邪侵襲，致使COPD反復(fù)發(fā)作。此外，瘀與痰可互相影響，痰可阻礙氣機(jī)，郁阻肺氣，失于宣降，以致百脈無法朝匯于肺，而肺無法助心主治節(jié)，則會形成、加劇瘀血病理；血瘀也可導(dǎo)致痰液大量生成，加劇痰郁病理，肺朝百脈，瘀血停滯，經(jīng)脈澀滯則會造成肺氣損傷或肺氣郁閉，以致肺失宣發(fā)及肅降，造成津液失于輸布。因此，針對COPD腎脾肺三臟陽氣虧虛及痰濁血瘀特征，其治療應(yīng)以平喘、化痰祛瘀、扶正為主。益肺活血顆粒為中醫(yī)內(nèi)科學(xué)家董建華院士于血府逐瘀湯及補(bǔ)中益氣湯基礎(chǔ)上研制的一種顆粒制劑，在COPD治療中取得了良好效果，方中白術(shù)、黨參、黃芪可補(bǔ)益肺氣?！侗窘?jīng)逢原》載：“黃芪……性雖溫補(bǔ)，而能通調(diào)血脈，流行經(jīng)絡(luò)，可無礙于壅滯也”；白術(shù)可實(shí)肌腠、補(bǔ)脾胃，固表止汗，為補(bǔ)氣固表之良藥；紅花、桃仁、牛膝、川芎能化瘀活血，陳皮、桔梗、枳殼、柴胡擅降逆行氣，諸藥聯(lián)用共奏化痰祛瘀、扶正、益氣活血之功[29]。同時(shí)，益肺活血顆粒中熟地為養(yǎng)血補(bǔ)虛之要藥，適用于血虛心肝失養(yǎng)，面色萎黃或蒼白、眩暈、心悸等癥，且《景岳全書》載：“氣主陽而動，血主陰而靜，補(bǔ)氣以人參為主，而芪、術(shù)但可以佐輔；補(bǔ)血以熟地為主，而芎、歸但可于為之佐輔；”《景岳全書》云：“當(dāng)歸，其味甘而重，故專能補(bǔ)血，其氣輕而辛，故能行血，補(bǔ)中有動，行中有補(bǔ)，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥液?！蓖蹶环f等[30]研究結(jié)果顯示，COPD穩(wěn)定期患者經(jīng)益肺活血顆粒治療后，臨床癥狀明顯緩解，且血清IL-8及TNF-α等水平明顯降低。而本研究中，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，且治療后肺功能及CAT分值改善幅度較對照組更加明顯，表明聯(lián)合采取丙酸氟替卡松霧化吸入劑及益肺活血顆粒治療COPD穩(wěn)定期，可更有效緩解患者臨床癥狀，提高治療效果，改善其肺功能，進(jìn)而提高其生活質(zhì)量。TGF-β1可于氣道重塑中增強(qiáng)纖維細(xì)胞活性，對纖維蛋白原降解予以抑制，并能促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶內(nèi)源性抑制劑的合成，致使細(xì)胞外大量基質(zhì)沉積；sICAM-1和COPD發(fā)病及進(jìn)展具有密切相關(guān)性，可于疾病急性炎癥加劇及慢性炎癥遷移過程中發(fā)揮重要作用[31-32]。而本研究中，治療后觀察組血清TGF-β1、sICAM-1水平低于對照組，表明丙酸氟替卡松霧化吸入劑與益肺活血顆粒聯(lián)合用藥方案可有效減少血清TGF-β1、sICAM-1含量，利于抑制氣道重塑、緩解炎性反應(yīng)程度。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.709)，表明該聯(lián)合用藥方案不僅治療效果顯著，且安全性較高。

綜上所述，聯(lián)合采取丙酸氟替卡松霧化吸入劑及益肺活血顆粒治療COPD穩(wěn)定期患者，可有效降低血清TGF-β1、sICAM-1水平，改善患者肺功能，提高治療效果及其生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性高，但本研究樣本量選取較少，且觀察研究時(shí)間較短，因此研究結(jié)果是否具備廣泛效力及患者能否從中遠(yuǎn)期獲益，仍需擴(kuò)大樣本選取范圍、延長觀察研究時(shí)間進(jìn)一步探究證實(shí)。