張清健 宋 革 鐘小英 姜榮華 劉曉玲 鄭煒煒 祝曉麗 黎敏茹 詹澤虎 蔡曉林 陳 翹

廣東省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究所，國家衛(wèi)生健康委員會男性生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗室(廣州，510600)

供精人工授精(AID)是一種治療男性不可逆的無精子癥, 嚴(yán)重少、弱、畸形精子癥為主的輔助生殖技術(shù)。求助AID技術(shù)的不孕夫婦多為男方因素，女方通?；A(chǔ)條件較好，卵巢儲備功能和排卵功能正常。對這類特殊人群，如何選擇安全有效且經(jīng)濟(jì)的治療方案，筆者回顧分析本中心19 948個AID周期的治療結(jié)局，探討各治療方案對其妊娠結(jié)局的影響，旨為臨床工作提供指導(dǎo)

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1研究對象回顧性選擇2011年1月—2017年12月在本院接受AID治療的9497名婦女，共計19 948個周期。納入標(biāo)準(zhǔn): ①夫婦正常性生活≥1年，未避孕未孕；②男方≥2次精液檢查符合衛(wèi)生部規(guī)定的AID適應(yīng)證；③女性經(jīng)腹腔鏡或輸卵管造影檢查至少有一側(cè)輸卵管通暢。排除標(biāo)準(zhǔn): ①雙側(cè)輸卵管堵塞；②多囊卵巢綜合征；③子宮內(nèi)膜異位癥III或IV級[2]。所有夫婦術(shù)前雙方均簽署知情同意書。

1.1.2精液來源術(shù)中所用精子全部來源于經(jīng)國家批準(zhǔn)的人類精子庫。

1.2 方法

1.2.1治療方案的選擇排卵正常的女性，進(jìn)行自然周期的AID手術(shù)；其他諸如月經(jīng)不規(guī)律、卵泡發(fā)育不良、排卵障礙以及反復(fù)自然周期失敗等患者采用促排卵AID治療。 3種促排方案：①從月經(jīng)第3天開始使用枸櫞酸氯米芬(CC, 塞浦路斯高特制藥有限公司)50～100mg/d，連用5d；②從月經(jīng)第3天開始使用枸櫞酸他莫昔芬(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司)10mg/d，連用5d；③從月經(jīng)第3天開始用尿促性腺激素(hMG, 珠海麗珠公司)75 U/d, 連用5d。根據(jù)卵巢反應(yīng)情況調(diào)整劑量，如沒有優(yōu)勢卵泡，則增加37.5U/d；如優(yōu)勢卵泡>3個，則減少37.5 U/d。

1.2.2卵泡監(jiān)測和手術(shù)時機(jī)采用陰道B超監(jiān)測卵泡，結(jié)合尿黃體生成激素(LH)峰值和血清激素水平及宮頸黏液性狀等方法綜合評估卵泡的生長發(fā)育狀況。當(dāng)尿 LH 出現(xiàn)強(qiáng)陽性(++)及以上、優(yōu)勢卵泡平均直徑≥18 mm行第1次AID手術(shù)；超聲確認(rèn)排卵后行第2 次AID手術(shù)。每個周期常規(guī)授精2次，部分患者在排卵24h內(nèi)行單次授精。若B超監(jiān)測提示有≥4個的直徑≥16 mm優(yōu)勢卵泡，則取消該周期。

1.2.3手術(shù)方式采用Inlser評分體系進(jìn)行宮頸黏液性狀評分，手術(shù)當(dāng)日宮頸黏液評分<10分選擇宮腔內(nèi)人工授精( IUI) 確，評分≥10 分宮頸內(nèi)授精(ICI)。

1.2.4AID臨床妊娠結(jié)局AID術(shù)后35d超聲檢查發(fā)現(xiàn)孕囊確診為臨床妊娠。活產(chǎn)定義為經(jīng)過≥28周妊娠分娩的活嬰。多胎妊娠定義為宮內(nèi)妊娠孕囊>1個。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，統(tǒng)計學(xué)方法包括卡方、Kruskal-Wallis檢驗、單因素方差分析、多因素logistic回歸分析以及廣義估計線性方程分析,P<0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。女方年齡、不孕年限、子宮內(nèi)膜分型、每周期AID手術(shù)次數(shù)和注入前向運(yùn)動精子總數(shù)等因素可影響AID治療妊娠結(jié)局[1]，行多因素logistic回歸分析來校正這些因素對結(jié)果的影響。因同一個婦女進(jìn)行多個AID周期時，這些周期并不是相互獨(dú)立的，故通過廣義估計線性方程分析以修正其對結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 女方基礎(chǔ)情況

女方年齡29.6±4.2歲,不孕時間4.8±3.1年。9497例婦女共19 948個AID周期，其中自然周期14 390個、克羅米芬促排卵周期1643個、他莫昔芬2182個和hMG1733個。見表1。

表1 不同治療方案者基礎(chǔ)情況比較

2.2 各治療方案生育結(jié)局的多因素logistic回歸和廣義估計線性方程分析

在校正了女方年齡、不孕年限、子宮內(nèi)膜分型、每周期AID手術(shù)次數(shù)和注入前向運(yùn)動精子總數(shù)等因素后， 經(jīng)多因素logistic回歸和廣義估計線性方程分析發(fā)現(xiàn)：①自然周期組的臨床妊娠率高于他莫昔芬和hMG組，CC組的臨床妊娠率高于他莫昔芬組。 ②自然周期組活產(chǎn)率高于CC組、他莫昔芬組和hMG組，CC組的活產(chǎn)率高于他莫昔芬組。③CC和hMG組的多胎率高于自然周期組，CC和hMG組的多胎率高于他莫昔芬組。見表2～4。

表2 各方案臨床妊娠率的多因素logistic回歸和廣義估計線性方程分析

表3 各治療方案活產(chǎn)率的多因素logistic回歸和廣義估計線性方程分析

表4 各治療方案多胎率的多因素logistic回歸和廣義估計線性方程分析

3 討論

3.1 自然周期還是促排卵周期

促排卵方案能否提高宮腔內(nèi)人工授精(IUI)臨床妊娠率，目前仍存在學(xué)術(shù)爭議。Gomez等[3]報道，年齡>40歲或有內(nèi)分泌紊亂的女性，可通過促排卵提高妊娠率；但年齡<40歲的婦女，促排卵方案并不能提高其妊娠率。另有學(xué)者報道，促排卵方案可以明顯提高不明原因不育夫婦的活產(chǎn)率[4]，但并不能提高具有較好預(yù)后的夫婦的活產(chǎn)率。這兩項研究提示基礎(chǔ)條件較好的女性患者，促排卵方案不能提高其妊娠率或活產(chǎn)率。

一項隨機(jī)對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，對男性因素的不孕夫婦，分別采取促排卵和自然周期方案，發(fā)現(xiàn)前向運(yùn)動精子總數(shù)<10×106/ml時，促排卵并不能提高臨床妊娠結(jié)局；只有前向運(yùn)動精子總數(shù)>10×106/ml時，促排卵才能提高妊娠結(jié)局[5]。對于特發(fā)性或男性因素的不孕夫婦，Goverde等[6]也支持應(yīng)首先選擇自然周期進(jìn)行治療。這兩項研究表明，由男方因素引起的不育，女方基礎(chǔ)條件較好，通過促排卵方案并不能提高其妊娠結(jié)局。

而求助AID的夫婦多為男方嚴(yán)重少、弱、畸形精子癥以及無精子癥，女方多數(shù)卵巢儲備功能較好，排卵正常。對求助AID的婦女，有的研究支持行促排卵周期治療[7]。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，促排卵周期與自然周期妊娠率沒有差異，且促排卵周期的多胎率比自然周期明顯升高[8-10]。

本研究結(jié)果顯示，自然周期組的臨床妊娠率高于他莫昔芬和hNG組，活產(chǎn)率均高于CC、他莫昔芬和hMG組，多胎率CC和hMG組高于自然周期組。因此，對于沒有排卵障礙的AID助孕女性，應(yīng)首選自然周期治療，可減少藥物的過度刺激以及多胎妊娠等副作用，也降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.2 促排卵方案的選擇

促排卵最大的風(fēng)險是多胎和卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。Cantineau等[11]薈萃分析發(fā)現(xiàn)促性腺激素(Gn)比CC和他莫昔芬具有更高的活產(chǎn)率和多胎率,但費(fèi)用也高。Peeraer等[12]報道在夫精人工授精(AIH)的促排卵周期，低劑量的hMG的臨床妊娠率為14.4%(48/334)，高于CC的8.8%(29/323)。Diamond等[13]研究發(fā)現(xiàn)，不明原因不孕患者應(yīng)用Gn周期的臨床妊娠率、活產(chǎn)率和多胎率(35.5%、28.3%和31.8%)高于CC促排卵周期(32.2%、23.3%和9%)。但也有些學(xué)者認(rèn)為Gn的促排卵效果并不優(yōu)于CC。在Dankert等[14]的一項RCT研究中，138對因男性因素或不明原因不育的夫婦，隨機(jī)經(jīng)CC和低劑量的重組卵泡刺激素(FSH)促排卵，每對夫婦的4個周期累積活產(chǎn)率分別為28%和27%，未見差異。在另一項RCT研究中，男性因素或不明原因不育的93對夫婦，Gn和CC持續(xù)妊娠率分別為11.6%和18.0%，兩者也沒有統(tǒng)計學(xué)差異[15]。

上述學(xué)術(shù)爭議可能部分源于各研究對象的不同病因造成。本文研究結(jié)果顯示，他莫昔芬組雖在多胎率方面低于CC組與hMG組，但其臨床妊娠率和活產(chǎn)率低于CC組；CC組與hMG組間臨床妊娠率、活產(chǎn)率和多胎率皆無明顯差異。因此，本文認(rèn)為求助于AID手術(shù)的婦女，促排卵治療應(yīng)從CC價格便宜的一線藥物開始。