李麗萍，聞名，劉長明，盧瑾，占春玲，李向軍

流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，隨著人們生活水平的提升及生活方式的改變，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的發(fā)病率逐年上升。CHB是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引發(fā)的臨床疾病。HBV在體內(nèi)的復(fù)制對肝細(xì)胞形成持續(xù)性損傷，引發(fā)肝纖維化，嚴(yán)重時造成肝硬化，甚至肝癌。目前常用抗病毒治療CHB，其中恩替卡韋可顯著抑制HBV DNA復(fù)制，是臨床抗HBV一線用藥。但是臨床實(shí)踐顯示[2-3]，單純抗病毒對CHB的治療效果不佳。水飛薊賓是水飛薊素的主要活性成分，具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護(hù)肝細(xì)胞酶系統(tǒng)、恢復(fù)肝功能、提高免疫功能的作用[4]。現(xiàn)觀察恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓治療CHB患者療效及其對肝功能、肝纖維化和炎性反應(yīng)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年4月—2018年1月長沙市第一醫(yī)院感染科治療CHB患者127例的臨床資料，按照治療方法的不同分為對照組(57例)和聯(lián)合組(70例)。對照組男30例，女27例，年齡27～55(38.16±3.48)歲；病程1～6(4.59±2.73)年；基礎(chǔ)病：高血壓9例，糖尿病4例，冠心病3例；既往治療史：規(guī)律治療27例，無規(guī)律治療30例。聯(lián)合組男39例，女31例，年齡26～55(38.09±3.51)歲；病程1～6(4.46±2.81)年；基礎(chǔ)?。焊哐獕?2例，糖尿病4例，冠心病7例；既往治療史：規(guī)律治療38例，無規(guī)律治療32例。2組患者在性別構(gòu)成、年齡和病程等臨床資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015年中華醫(yī)學(xué)會修訂的“慢性乙型肝炎防治指南”診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；近1個月內(nèi)未使用免疫調(diào)節(jié)劑者；未接受過抗病毒治療者；無肝毒性藥物服用史；無酒精、藥物依賴者；依從性良好者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：同時合并其他肝炎病毒感染者；患有酒精性肝病、自身免疫性肝炎、遺傳性肝病者；惡性腫瘤者；免疫系統(tǒng)疾病者；心腦血管、糖尿病者；過敏體質(zhì)者；妊娠或哺乳期婦女；精神障礙者。

1.3 治療方法 2組均予營養(yǎng)、保肝等常規(guī)治療。對照組口服恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))0.5 mg/次，1次/d。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合水飛薊賓(天津天士力圣特制藥有限公司生產(chǎn))2～4粒/次，3次/d。2組患者均治療48周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 于治療前后患者清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，置于不含抗凝劑的離心管中，靜置30 min后，離心取血清并置于-20℃冰箱中待測。

1.4.1 肝功能檢測：采用全自動生化分析儀檢測血清總膽紅素(total bilirubin，TBil)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartic transaminase，AST)和白蛋白(albumin，Alb)。

1.4.2 肝纖維化指標(biāo)檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清透明質(zhì)酸(HA)、黏連蛋白(LN)、IV型膠原(IVC))。

1.4.3 炎性因子檢測：采用ELISA檢測血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血清γ-干擾素(interferon -γ，IFN-γ)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)。

1.4.4 不良反應(yīng)：觀察記錄治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.5 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]根據(jù)乏力、腹脹、腹水等臨床癥狀改善情況及肝功能指標(biāo)下降幅度，將CHB患者的臨床療效分為顯效(癥狀改善顯著，指標(biāo)下降>50%)、有效(癥狀明顯改善，指標(biāo)下降25%～50%)和無效(癥狀未見改善甚至加重，指標(biāo)下降<25%)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合組臨床療效總有效率為92.86%，高于對照組的75.44%(P<0.05)，見表1。

2.2 血清肝功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者肝功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組TBil、ALT和AST水平均下降，Alb水平均升高，聯(lián)合組變化幅度大于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 血清肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，2組患者的肝纖維化指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者的HA、LN和IVC水平均下降，且聯(lián)合組下降幅度大于對照組(P均<0.01)，見表3。

2.4 血清炎性因子比較 治療前，2組患者的炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者的IL-6、TNF-α和TGF-β水平均下降，INF-γ水平均升高，且聯(lián)合組改善幅度大于對照組(P<0.01)，見表4。

表2 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

表3 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

表4 2組治療前后炎性因子比較

2.5 不良反應(yīng) 2組患者治療期間未發(fā)現(xiàn)心、腎功能損害及其他不良反應(yīng)。

3 討 論

CHB具有較強(qiáng)傳染性，臨床上普遍認(rèn)為CHB的發(fā)病機(jī)制在于，HBV病毒侵襲肝臟，并在肝細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，使機(jī)體產(chǎn)生抗原性物質(zhì)，刺激免疫系統(tǒng)，造成免疫損傷[6-7]。且HBV對肝細(xì)胞的病理損害過程持續(xù)進(jìn)行，目前并無有效治療方法。臨床實(shí)踐顯示[8]，若病毒控制不及時，患者病情將進(jìn)一步惡化，炎性反應(yīng)持續(xù)存在，最終導(dǎo)致肝硬化甚至肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重疾病。因此，抑制HBV復(fù)制，減輕肝纖維化，減緩肝功能衰竭，從而改善CHB患者生活質(zhì)量和生存時間。臨床上的抗病毒藥物種類較多，恩替卡韋是常用的一種鳥嘌呤核苷酸抗病毒藥物，具有起效快、耐藥性低、不良反應(yīng)少、抗病毒作用強(qiáng)等優(yōu)勢[9-11]。水飛薊賓作為純天然黃酮類化合物水飛薊素的主要活性成分，因具有具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護(hù)肝細(xì)胞酶系統(tǒng)、恢復(fù)肝功能、提高免疫功能的多重作用，在抗脂質(zhì)過氧化、抗纖維化等多種臨床治療中被廣泛應(yīng)用[12]。

藥理學(xué)研究報(bào)道顯示[13]，水飛薊賓膠囊可顯著緩解由D-氨基半乳糖、四氯化碳等引發(fā)的小鼠肝損傷，恢復(fù)降低的血清AST和ALT、TBil水平。上述因子均是臨床上常用的監(jiān)測及評價肝功能的主要指標(biāo)[14-18]。本文研究結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合治療的患者TBil、ALT和AST水平均下降，Alb水平均升高。提示聯(lián)合治療可顯著改善CHB患者的肝功能。水飛薊賓具有抗纖維化作用，保護(hù)肝細(xì)胞酶系統(tǒng)，使肝細(xì)胞膜穩(wěn)定。此結(jié)果與多項(xiàng)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相一致[19]。

肝纖維化是CHB發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段，在HBV的影響下，機(jī)體免疫系統(tǒng)的各種細(xì)胞因子被活化，肝臟發(fā)生局部炎性反應(yīng)和肝纖維化。此外，大量細(xì)胞外基質(zhì)合成，引發(fā)肝纖維的發(fā)生和發(fā)展。研究顯示[20]，HA、LN和IVC符合肝纖維化發(fā)生發(fā)展階段性，是臨床常用的評價肝纖維化發(fā)展程度的指標(biāo)。本文結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的CHB患者HA、LN和IVC水平均下降。恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓改善炎性狀態(tài)的同時，可抑制肝星狀細(xì)胞活性和細(xì)胞外基質(zhì)合成，發(fā)揮抗肝纖維化作用，而且在治療期間患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

TNF-α和TGF-β作為機(jī)體肝臟炎性反應(yīng)的介質(zhì)，參與肝纖維化的轉(zhuǎn)變過程，并且可誘導(dǎo)IL-6等其他炎性因子的產(chǎn)生[21]。肝臟的炎性反應(yīng)在TNF-α、TGF-β和IL-6等炎性因子的共同促進(jìn)下，加速肝臟的病變。研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療的CHB患者IL-6、TNF-α和TGF-β水平均下降，且下降幅度高于單純恩替卡韋治療的患者。提示CHB患者在聯(lián)合治療下炎性反應(yīng)明顯緩解；同時聯(lián)合治療患者INF-γ水平上升明顯，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合治療具有減少炎性因子水平的作用。恩替卡韋進(jìn)入人體后，在磷酸化作用下轉(zhuǎn)化成可與HBV多聚酶相結(jié)合的三磷酸鹽，從而減少三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷酸與HBV多聚酶的結(jié)合，使病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性得到有效抑制。

綜上，恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓可顯著改善CHB患者肝功能和炎性狀態(tài)，降低肝纖維化水平，且安全性良好，值得臨床推廣。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

李麗萍：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；聞名、劉長明：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;盧瑾：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改;占春玲：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;李向軍：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫