楊 健，展翰翔，胡三元

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南，250012；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

1935年Whipple等[1]報(bào)道了世界首例開(kāi)放胰十二指腸切除術(shù)(open pancreaticoduodenectomy，OPD)，也稱whipple術(shù)。作為最復(fù)雜、精細(xì)的腹部外科手術(shù)之一，即使在專業(yè)化的大型醫(yī)學(xué)中心，Whipple手術(shù)死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率在開(kāi)展早期仍居高不下。隨著手術(shù)技術(shù)的提高及圍手術(shù)期治療、護(hù)理措施的改進(jìn)與提高，在過(guò)去的幾十年，OPD日益完善，圍手術(shù)期死亡率明顯降低，在全球范圍內(nèi)得到了推廣與普及。隨著手術(shù)設(shè)備的創(chuàng)新與發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)在胰腺手術(shù)中得到逐步應(yīng)用[2-3]。1994年Gagner與Pomp[4]報(bào)道了世界首例腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)(laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD)。但由于術(shù)后高死亡率及嚴(yán)重的并發(fā)癥，其安全性與有效性受到了廣泛質(zhì)疑，同時(shí)腔鏡下的切除及消化道重建對(duì)于外科醫(yī)生仍是一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)。在接下來(lái)的10余年，LPD發(fā)展緩慢。2007年印度外科醫(yī)生Palanivelu等[5]報(bào)道45例大宗LPD病例，并證實(shí)了LPD的安全性及其優(yōu)勢(shì)。隨著外科醫(yī)生手術(shù)技巧的進(jìn)步及腔鏡設(shè)備的改進(jìn)與提高，尤其達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人的臨床應(yīng)用，極大地促進(jìn)了LPD的技術(shù)成熟，在近十年得到迅猛發(fā)展。筆者結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及本中心經(jīng)驗(yàn)，探討LPD的安全性、學(xué)習(xí)曲線、腫瘤根治性及長(zhǎng)期預(yù)后等，對(duì)其發(fā)展現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題進(jìn)行回顧、分析，旨在為廣大外科醫(yī)生臨床實(shí)踐提供參考。

1 安全性

有關(guān)LPD安全性的問(wèn)題一直是討論的熱點(diǎn)話題之一，也是影響其臨床推廣與應(yīng)用的核心問(wèn)題。如前所述，外科手術(shù)器械設(shè)備的進(jìn)步及外科醫(yī)生腔鏡下切除與吻合技術(shù)的提高，減少了手術(shù)出血，大大縮短了手術(shù)時(shí)間，提高了LPD的安全性。Nickel等[6]對(duì)224例患者的meta分析表明，90天死亡率、住院時(shí)間、術(shù)后胰瘺、術(shù)后胃癱、膽漏、再手術(shù)率、再入院率方面，LPD與OPD結(jié)果相似，手術(shù)時(shí)間平均延長(zhǎng)95.44 min，失血較OPD平均減少150.99 mL。有研究證實(shí)，LPD在減少手術(shù)失血、縮短住院時(shí)間[7]、減少主要并發(fā)癥、降低術(shù)后疼痛、加快術(shù)后恢復(fù)[8]等方面較OPD具有明顯優(yōu)勢(shì)。此外，值得注意的是，在每年開(kāi)展LPD多的醫(yī)院，圍手術(shù)期死亡率與OPD相當(dāng)[9]，但是在開(kāi)展較少的醫(yī)院，患者死亡率明顯高于OPD[10]。這可能是由于前者在手術(shù)技巧及并發(fā)癥處理方面形成了較完整的體系，同時(shí)更容易得到好的醫(yī)療資源。對(duì)于每年開(kāi)展LPD 22例以上的中心，其手術(shù)死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低[11]。國(guó)內(nèi)學(xué)者秦仁義等[12]認(rèn)為，累計(jì)開(kāi)展40例以上時(shí)可保證LPD的安全性。此外，對(duì)于嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證的患者，在大容量的胰腺外科中心，LPD是安全的[7,13]。我國(guó)一項(xiàng)有關(guān)1 029例LPD患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，LPD并發(fā)癥發(fā)生率為49.66%，30 d死亡率為2.43%，90 d死亡率為5.93%[12]。需要強(qiáng)調(diào)的是，LPD操作復(fù)雜，手術(shù)團(tuán)隊(duì)的技巧及圍手術(shù)期處理經(jīng)驗(yàn)對(duì)預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥具有重要影響。因此，現(xiàn)階段不推薦LPD在各級(jí)醫(yī)院常規(guī)開(kāi)展與推廣。擬開(kāi)展LPD的團(tuán)隊(duì)，需具備豐富的OPD經(jīng)驗(yàn)、嫻熟的腔鏡操作技巧，以及相對(duì)固定、配合嫻熟的手術(shù)團(tuán)隊(duì)。此外，需嚴(yán)格遵循學(xué)習(xí)曲線規(guī)律，由易至難，由腔鏡輔助至全腔鏡，逐步擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證，循序漸進(jìn)。如術(shù)中出現(xiàn)腫瘤切除或消化道重建困難及意外出血等特殊情況，應(yīng)及時(shí)、果斷開(kāi)腹完成手術(shù)，保證患者安全。

2 成本效益分析

圍手術(shù)期費(fèi)用是選擇手術(shù)方式的重要參考指標(biāo)之一。與OPD相比，LPD需使用腔鏡手術(shù)所需的特殊器械及耗材，成本問(wèn)題引起了人們的關(guān)注。研究表明，與開(kāi)放手術(shù)相比，由于較高的手術(shù)室花費(fèi)[14]，使LPD的手術(shù)成本較高。但在一些高容量的胰腺中心，由于住院時(shí)間短、病房費(fèi)用低[15]、總護(hù)理費(fèi)用低[16]，使LPD住院費(fèi)用降低，總的成本與OPD相當(dāng)。在大的胰腺中心，費(fèi)用甚至更低[17]。然而，由于不同的國(guó)家，經(jīng)濟(jì)狀況及醫(yī)保系統(tǒng)完善程度的差異，該結(jié)論需要進(jìn)一步驗(yàn)證。結(jié)合我國(guó)的具體國(guó)情，外科醫(yī)生在LPD患者選擇方面亦應(yīng)充分考慮患者經(jīng)濟(jì)條件及醫(yī)保情況等社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素。

3 學(xué)習(xí)曲線及手術(shù)適應(yīng)證

自1994年首例LPD報(bào)道以來(lái)，關(guān)于LPD的報(bào)道逐漸增多，尤其2012年后出現(xiàn)了迅速的增長(zhǎng)趨勢(shì)。一般而言，開(kāi)展LPD較多的大胰腺中心，較小中心術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率明顯降低[18-19]。Adam等[11]發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床特征后，每年手術(shù)數(shù)量超過(guò)22例后，隨著手術(shù)數(shù)量的增加，LPD的術(shù)后并發(fā)癥明顯減少。我國(guó)秦仁義等[12]的一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，通過(guò)CUSUM OT分析，將學(xué)習(xí)過(guò)程分為3個(gè)階段，完成40例與104例LPD后達(dá)到基本掌握與熟練掌握。且隨著學(xué)習(xí)階段的依次推進(jìn)，圍手術(shù)期結(jié)果的效益逐漸增加。因此，醫(yī)院開(kāi)展手術(shù)的容量與改善LPD預(yù)后之間存在顯著的相關(guān)性。此外，Kim等[20]報(bào)道了手術(shù)時(shí)間由最初的33例平均9.8 h，到最后的34例平均6.6 h，并發(fā)癥由33.3%降至17.6%，住院時(shí)間由20.4 d縮至11.5 d?？梢钥闯?，隨著技術(shù)熟練度的增加，LPD手術(shù)時(shí)間逐漸縮短至與OPD相似或更短，同時(shí)在手術(shù)效果及手術(shù)總成本方面均有較顯著的改善。

LPD手術(shù)適應(yīng)證的選擇與學(xué)習(xí)曲線的階段相關(guān)。學(xué)習(xí)曲線早期，應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)指征[21]，建議選擇胰頭、十二指腸壺腹部或遠(yuǎn)端膽總管伴胰膽管擴(kuò)張的較小腫瘤[22]，這些患者腫瘤切除與消化道重建均較為容易。術(shù)者及團(tuán)隊(duì)度過(guò)學(xué)習(xí)曲線后隨著手術(shù)醫(yī)生進(jìn)入學(xué)習(xí)曲線的中、后期，手術(shù)指征可適當(dāng)放寬，如典型的膽道遠(yuǎn)端癌、胰頭癌、胰鉤突癌、十二指腸癌與十二指腸壺腹部癌[19,23]。當(dāng)達(dá)到曲線的平穩(wěn)階段時(shí)，其手術(shù)適應(yīng)證與OPD相似[24]。但由于LPD操作的復(fù)雜性及中轉(zhuǎn)開(kāi)腹的病例，OPD在適應(yīng)證的選擇上依舊有優(yōu)勢(shì)[25]。侵犯血管的腫瘤一直被視為L(zhǎng)PD的禁忌證[26]，然而在開(kāi)展LPD較多的胰腺中心，LPD聯(lián)合血管切除均有報(bào)道，且LPD與OPD靜脈切除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26-27]。Croome等[28]報(bào)道的大樣本研究中，聯(lián)合靜脈切除的LPD與OPD的短期、長(zhǎng)期結(jié)果均無(wú)差異。國(guó)內(nèi)彭兵等[29]報(bào)道，聯(lián)合門(mén)靜脈切除的10例LPD患者手術(shù)獲益較好。LPD的學(xué)習(xí)曲線是由一個(gè)緩慢而困難的開(kāi)始階段、一個(gè)陡峭的加速階段、最后一個(gè)緩慢且持續(xù)改進(jìn)的平穩(wěn)階段組成[25,30]。盡管目前將LPD作為普通手術(shù)施行比較困難，但學(xué)習(xí)曲線是可以克服的。建議擬開(kāi)展的外科醫(yī)生在大型胰腺外科中心接受相關(guān)培訓(xùn)，盡快安全度過(guò)學(xué)習(xí)曲線。

4 惡性腫瘤的長(zhǎng)期預(yù)后

LPD在胰腺癌等惡性腫瘤根治性切除及長(zhǎng)期預(yù)后方面能否達(dá)到與OPD相當(dāng)或更優(yōu)的效果是外科及腫瘤科醫(yī)生關(guān)注的核心問(wèn)題。Boggi等[31]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LPD的手術(shù)切緣陰性率與OPD相似，甚至達(dá)到100%。Torphy等[32]通過(guò)分析美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)22 013例胰十二指腸切除術(shù)患者的數(shù)據(jù)(3 754例為微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù))，發(fā)現(xiàn)在控制患者、腫瘤等相關(guān)混雜因素后，OPD與LPD之間90 d死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，腫瘤切緣(OR0.96，95%CI0.84-1.02)、淋巴結(jié)清掃(OR0.95，95%CI0.87-1.05)及輔助化療的接受情況(OR0.98，95%CI0.89-1.09)在LPD與OPD之間均未見(jiàn)明顯差異。此外，惡性腫瘤的預(yù)后與醫(yī)療中心完成的LPD數(shù)量呈正相關(guān)，在大的LPD中心或隨著每年手術(shù)例數(shù)的增加，90 d死亡率也逐步降低[32]。一項(xiàng)新近發(fā)表的meta分析研究表明，惡性腫瘤LPD術(shù)后5年生存率(HR0.97，95%CI0.82-1.15，P=0.76)、術(shù)后胰瘺與OPD相似，相較OPD，R0切除率(OR1.16，95%CI0.85-1.57，P>0.05)及淋巴結(jié)清除率(WMD1.84，95%CI0.95-2.72，P<0.05)更高[33]。有回顧性研究比較了OPD與LPD關(guān)于受侵犯主要血管切除后的圍手術(shù)期與腫瘤預(yù)后，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。也有學(xué)者報(bào)道LPD術(shù)后5年無(wú)病生存率明顯提高[27]。此外，輸血[34]與機(jī)體免疫功能[35-36]與腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移相關(guān)，相較OPD，LPD在這些方面具有優(yōu)勢(shì)。但由于技術(shù)困難及LPD手術(shù)操作的復(fù)雜性，對(duì)于LPD在惡性腫瘤治療中的價(jià)值仍存在很大爭(zhēng)議。Nickel等[6]認(rèn)為，與OPD相比，除了在控制手術(shù)出血方面，LPD并未顯示出任何優(yōu)勢(shì)。這可能由選擇偏倚及證據(jù)的不確定性導(dǎo)致。目前，現(xiàn)有研究多為單中心回顧性分析，無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供高質(zhì)量研究證據(jù)支持，需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證LPD對(duì)于惡性腫瘤的根治效果及長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

5 展 望

雖然LPD的安全性已被證實(shí)，但仍缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。對(duì)于學(xué)習(xí)曲線的不同階段，外科醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不同，對(duì)于手術(shù)適應(yīng)證范圍的選擇也有差異。在開(kāi)展LPD較多的中心，由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生完成手術(shù)可保證LPD的安全性及患者獲益。近年達(dá)芬奇機(jī)器人在胰十二指腸切除術(shù)中的成功應(yīng)用，是外科學(xué)的一項(xiàng)巨大飛躍。然而，由于其高昂的手術(shù)成本，仍不能廣泛推廣。但機(jī)器人胰十二指腸切除術(shù)具有3D視野、放大功能、自由活動(dòng)臂及更短的學(xué)習(xí)時(shí)間等優(yōu)勢(shì)，在有條件的機(jī)構(gòu)可以開(kāi)展。LPD對(duì)惡性腫瘤的遠(yuǎn)期療效還存有爭(zhēng)議，大樣本量的多中心、前瞻性RCT研究有望進(jìn)一步明確此關(guān)鍵問(wèn)題。LPD的實(shí)施應(yīng)以患者安全、手術(shù)獲益為基礎(chǔ)，外科醫(yī)生應(yīng)避免為了微創(chuàng)而微創(chuàng)，勿盲目跟風(fēng)，應(yīng)根據(jù)個(gè)人與團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)，由易至難，循序漸進(jìn)，摸索總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，提高手術(shù)質(zhì)量，并積極開(kāi)展相關(guān)臨床研究，最終造福廣大患者。