王青青，榮 令

(1.安徽理工大學(xué)附屬亳州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 亳州 236800；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院呼吸內(nèi)科，江蘇 南京 211200)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的氣道慢性炎癥性疾病，我國(guó)COPD患者約為1億人，嚴(yán)重威脅人民群眾健康[1]。近年來(lái)研究表明，維生素D不僅具有調(diào)節(jié)鈣代謝的作用，還在免疫調(diào)節(jié)、抗感染、抗增殖等方面發(fā)揮作用，維生素D不足(insufficiency)與COPD的發(fā)病、疾病進(jìn)展、急性加重以及合并癥均密切相關(guān)，對(duì)COPD患者補(bǔ)充維生素D能否改善肺功能，減少急性加重次數(shù)已引起廣泛關(guān)注，但目前尚無(wú)一致結(jié)論[2]386。本研究通過(guò)對(duì)重度吸煙伴維生素D缺乏(deficiency)COPD患者長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素D，隨訪觀察其對(duì)患者肺功能、生活質(zhì)量及急性加重次數(shù)的影響，以為維生素D應(yīng)用于COPD患者治療提供臨床依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

(1) 研究對(duì)象。選取2016年11月至2018年11月于亳州市人民醫(yī)院就診的COPD穩(wěn)定期男性患者60例，記錄年齡、病程、吸煙指數(shù)(每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))、體質(zhì)量指數(shù)等一般情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)由肺功能(德國(guó)耶格MasterScreen 肺功能儀)檢查確診，并且肺功能GOLD分級(jí)為3～4級(jí)；維生素D缺乏(血25(OH)D的水平≤20ng/mL)；吸煙指數(shù)≥400并已戒煙；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、間質(zhì)性肺疾病等其他呼吸系統(tǒng)疾??；有心、肝或腎等重要臟器功能嚴(yán)重不全；合并惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病；近期接受糖皮質(zhì)激素及維生素D治療；隨訪資料缺失及失訪。60例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(30 例)和對(duì)照組(30 例)；對(duì)照組年齡53～88歲，平均年齡(71.37±7.90)歲；實(shí)驗(yàn)組年齡48～87歲，平均年齡(70.27±8.30)歲；兩組患者的年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙指數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性(見(jiàn)表1)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

(2) 研究方法。將患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組穩(wěn)定期給予常規(guī)吸入治療，急性加重期給予抗感染、化痰、支氣管擴(kuò)張劑、激素抗炎等綜合治療；實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每天給予維生素D3(國(guó)藥控股星鯊制藥，廈門)400IU，每天2次，口服6個(gè)月。

以總25羥基維生素D[25-(OH)D]作為維生素D具體測(cè)量參數(shù)，抽取空腹靜脈血3mL，經(jīng)3 000r/min(r=13.5cm)高速分離10min，提取血清保存于-80 ℃冰箱待測(cè)。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(試劑盒由深圳邁瑞生物醫(yī)療電子有限公司生產(chǎn))，所有操作步驟均嚴(yán)格參照操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

比較2組患者6個(gè)月治療前后肺功能指標(biāo)、CAT問(wèn)卷評(píng)分、隨訪治療期間急性加重次數(shù)：使用德國(guó)耶格MasterScreen 肺功能儀測(cè)量肺功能指標(biāo)：第1s用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比[FEV1(%)]、第1s用力呼氣容積/用力肺活量百分比[FEV1/FVC(%)]；2組患者治療前后CAT評(píng)分； 2組患者治療6個(gè)月期間急性加重次數(shù)。COPD急性加重定義為咳嗽、咳膿性痰、呼吸困難加重，需前往醫(yī)院或診所靜脈應(yīng)用抗生素或激素治療。

2 結(jié)果

(1) 2組患者治療前一般資料

治療前2組患者年齡、吸煙指數(shù)、病程、體質(zhì)量指數(shù)、GOLD分級(jí)、FEV1(%)、FEV1/FVC(%)、CAT問(wèn)卷評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)(見(jiàn)表1、2)。

(2) 2組患者治療前后觀察指標(biāo)對(duì)比

治療6個(gè)月后， 實(shí)驗(yàn)組FEV1(%)、FEV1/FVC(%)顯著高于對(duì)照組(P<0.05)； CAT問(wèn)卷評(píng)分實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)(見(jiàn)表2)。6個(gè)月隨訪期內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組(66.7%)急性加重次數(shù)顯著低于對(duì)照組(86.7%)，復(fù)發(fā)率下降20%(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

表1 2組COPD患者的基線數(shù)據(jù)及人口學(xué)資料

表2 2組COPD患者治療前后觀察指標(biāo)的比較

注：與治療前比較，aP<0.01；與對(duì)照組比較，bP<0.01。

表3 2組COPD患者6個(gè)月隨訪期內(nèi)急性加重次數(shù)比較

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05。

3 討論

維生素D家族中最主要的成員是維生素D3，主要來(lái)源于食物及皮膚合成。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)將血25(OH)D水平低于20ng/mL(轉(zhuǎn)換為nmol/L，乘以2.496)定義為維生素D缺乏(deficiency)，21～29ng/mL定義為不足(insufficiency)，血25(OH)D水平需達(dá)到30ng/mL才能滿足人體所需。由于全身炎癥反應(yīng)、長(zhǎng)期使用激素、營(yíng)養(yǎng)缺乏、吸煙、肺功能受限導(dǎo)致室外活動(dòng)減少，日光照射時(shí)間縮短，皮膚合成維生素D減少等原因，COPD患者易于發(fā)生維生素D缺乏或不足[2]387。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)吸煙伴維生素D缺乏COPD男性患者補(bǔ)充維生素D能夠改善肺功能，減少急性加重次數(shù)。文獻(xiàn)[4]揭示了維生素D與FEV1和FVC之間存在較強(qiáng)關(guān)聯(lián)，在維生素D水平最高五分位數(shù)(≥85.7nmol/L)與最低五分位數(shù)(≤40.4nmol/L)人群之間FEV1和FVC平均分別相差126mL和172mL，經(jīng)過(guò)體力活動(dòng)、維生素D補(bǔ)充劑攝入、牛奶攝入以及血清抗氧化劑水平調(diào)整后，這一差別雖然有所縮小，但仍分別達(dá)到106mL和142mL。最近，Copenhagen City Heart Study 和 Copenhagen General Population Study 結(jié)果顯示，低血清25(OH)D水平與FEV1%和FVC%更快下降相關(guān)[5]?？傊?，多項(xiàng)研究結(jié)論支持維生素D水平與肺功能之間明顯相關(guān)[2]388，提示對(duì)低血清維生素D水平的COPD患者補(bǔ)充維生素D可能具有肺功能保護(hù)作用。目前對(duì)COPD患者補(bǔ)充維生素D能否減少急性加重頻率尚無(wú)一致結(jié)論[6]。文獻(xiàn)[7]中，亞組分析結(jié)果顯示，25(OH)D水平基線值低于50nmol/L的COPD患者補(bǔ)充維生素D3(2個(gè)月口服1次×6次，每次120 000IU，隨訪1年)減少了COPD急性加重次數(shù)，對(duì)于基線值≥50nmol/L的患者則未顯示出這一效果。文獻(xiàn)[8]中，給極重度COPD患者補(bǔ)充維生素D(每4周100 000IU，共1年)未能減少急性加重次數(shù)，但亞組分析結(jié)果顯示，30例血清25(OH)D水平基線值低于20nmol/L的COPD患者補(bǔ)充維生素D使得急性加重次數(shù)顯著減少。文獻(xiàn)[9]研究結(jié)果表明，對(duì)重度和極重度COPD患者補(bǔ)充維生素D(每月100 000IU，口服6個(gè)月)能夠改善FEV1，減少急性加重次數(shù)；文獻(xiàn)[10]對(duì)血維生素D低于30ng/mL的COPD患者研究結(jié)果表明，補(bǔ)充維生素D(每天2 000IU，口服6個(gè)月)能夠改善患者FEV1和FVC，減少急性加重次數(shù)；本文對(duì)維生素D缺乏患者補(bǔ)充維生素D(每日800IU，口服6個(gè)月)也獲得了相似結(jié)果。感染是引起COPD急性加重的主要原因[3]261，對(duì)COPD患者補(bǔ)充維生素D可能提高機(jī)體抗感染能力從而減少急性加重。一項(xiàng)大規(guī)模研究結(jié)果顯示，血清25(OH)D水平與近期自我報(bào)告的上呼吸道感染發(fā)生率負(fù)相關(guān)，并且在哮喘和COPD患者中這一相關(guān)性更強(qiáng)[11]。抗微生物肽主要包括防御素家族和抗菌肽，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌及病毒都具有抗菌活性。維生素D可通過(guò)Toll樣受體(TLR)通路介導(dǎo)宿主表達(dá)抗菌肽以清除病原體并促進(jìn)免疫應(yīng)答。其還可能通過(guò)上調(diào)維生素D受體的mRNA表達(dá)，影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性來(lái)發(fā)揮輔助抗感染的作用[12-13]。文獻(xiàn)[14]表明，低血清25(OH)D水平與COPD患者的運(yùn)動(dòng)能力差相關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的亞組分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，接受維生素D治療的COPD患者在吸氣肌力和最大攝氧量方面有顯著改善[15]。 這與本研究維生素D能夠改善COPD患者生活質(zhì)量(降低CAT評(píng)分)的結(jié)論一致。

總之，本研究結(jié)果顯示，對(duì)重度吸煙伴維生素D缺乏COPD患者補(bǔ)充維生素D可改善肺功能及生活質(zhì)量，減少急性加重次數(shù)。本研究存在病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短的不足，仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)維生素D在COPD患者中的治療作用。