周世燦， 張權(quán)， 李興旺， 王晨宇， 張軍杰， 葛政， 胡軍紅

結(jié)直腸癌是大腸黏膜上皮和腺體發(fā)生的惡性腫瘤，包括結(jié)腸癌和直腸癌[1]。2012年世界范圍內(nèi)診斷的結(jié)直腸癌共有136萬例，在男性最常見癌癥中排第3位，在女性中排第2位[2-3]。我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率在男性中排第5位，在女性中排第4位[4]。由于人口老齡化和西方化的生活方式，結(jié)直腸癌對社會造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)會進(jìn)一步增加[5]。目前，結(jié)直腸癌的治療多采用以手術(shù)治療為主， 放、化療和靶向治療為輔的多學(xué)科綜合治療模式[6]。

臨床實踐指南(clinical practice guidelines，CPGs)是針對患者特定的臨床問題，基于系統(tǒng)評價形成的證據(jù)及對各種備選干預(yù)方式進(jìn)行利弊評價之后提出的最優(yōu)臨床指導(dǎo)意見[7-8]。目前國際公認(rèn)的指南質(zhì)量評價工具為AGREE-Ⅱ(the Appraisal of Guidelines Research and Evaluation Ⅱ instrument)[9]。為了滿足現(xiàn)階段對中國臨床指南進(jìn)行評價的需要，我國學(xué)者在國外公認(rèn)的AGREE-Ⅱ的框架下，制定了具有實質(zhì)性等效的“中國臨床指南評價體系” (AGREE-China)[10]。

近年來，國內(nèi)許多結(jié)直腸癌臨床實踐指南紛紛發(fā)表，但其質(zhì)量如何尚缺少評價報道。我們采用AGREE-China對中國近3年發(fā)布的結(jié)直腸癌診療指南進(jìn)行質(zhì)量評價，為今后我國結(jié)直腸癌指南制定和更新提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)，搜集中國的結(jié)直腸癌臨床實踐指南，檢索時限為2016年1月1日至2018年12月31日。檢索詞包括：結(jié)直腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、指南、共識和規(guī)范。如CNKI檢索策略見框1。

框1 CNKI檢索策略

#1 結(jié)直腸癌#2 結(jié)腸瘤#3直腸癌#4 指南#5 規(guī)范#6 共識#7(#1 OR #2 OR #3)AND(#3 OR #4 OR #5)

1.2 指南納入排除標(biāo)準(zhǔn)和篩選指南方法

研究的疾病為結(jié)直腸癌；符合指南定義的文獻(xiàn)，包括臨床指南、診療規(guī)范和專家共識；對疾病的干預(yù)提出指導(dǎo)性意見。指南排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；對國外指南的翻譯或改編；非診療指南；中醫(yī)指南等。

由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、導(dǎo)入至endnote，使用endnote的查重功能，刪除重復(fù)指南，先后閱讀指南題目與文獻(xiàn)摘要，篩除不符合本研究需求的指南。再對指南全文進(jìn)行查閱，瀏覽全文，最終確定入選指南。

1.3 質(zhì)量評價方法

正式評價前，2位評價員進(jìn)行AGREE-China條目的系統(tǒng)培訓(xùn)，確保對每個條目的理解基本一致。評價員根據(jù)AGREE-China對納入的指南進(jìn)行質(zhì)量評價。AGREE-China包括5個領(lǐng)域15個條目，5個領(lǐng)域分別為：科學(xué)性/嚴(yán)謹(jǐn)性；有效性/安全性；經(jīng)濟(jì)性；可用性/可行性；利益沖突。每個條目的分值標(biāo)準(zhǔn)從0分(完全不符合)到5分(完全符合)。每個領(lǐng)域根據(jù)評分公式計算得分率，公式為：(實際得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%。評價完成后，根據(jù)對該指南整體的印象，分為強(qiáng)推薦(臨床上可應(yīng)用性很好)、弱推薦(臨床上可應(yīng)用性差)和不推薦。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

AGREE-China各領(lǐng)域最終得分運(yùn)用Excel 2016軟件進(jìn)行整理并用平均數(shù)表示。在開始評價前進(jìn)行預(yù)評價，并使用SPSS19.0軟件進(jìn)行組內(nèi)相關(guān)系數(shù)分析(interclass correlation coefficient，ICC)。當(dāng) ICC>0.9時才開始正式評價，以確保不同研究者間評價的一致性。

2 結(jié)果

2.1 納入指南的基本特征

共納入10部指南[11-20]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入指南的基本特征見表1，結(jié)果顯示：在應(yīng)用類別方面，3部為診療指南[12，16-17]，1 部為診斷指南[18]，6部為治療指南[11，13-15，19-20]；發(fā)表時間方面：2016 年1部[11]，2017年4部[12-15]，2018年5部[16-20]；報告基金資助和利益聲明情況：所有指南均未報告有無基金資助和利益沖突；更新情況：僅1部[12]提及會進(jìn)行適時更新，但未清楚說明更新周期及步驟。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果*所檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻(xiàn)數(shù)具體如下：CBM(n=887)、Wanfang Data(n=1 082)、CNKI(n=303)、VIP(n=177)

表1 2016—2018年發(fā)表的中國結(jié)直腸癌臨床實踐指南的基本特征

指南名稱發(fā)表年制定機(jī)構(gòu)是否為循證指南是否為更新版參考文獻(xiàn)結(jié)直腸癌營養(yǎng)治療指南[11]2016中國抗癌協(xié)會、中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會腫瘤康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會營養(yǎng)醫(yī)師專業(yè)委員會、中國營養(yǎng)學(xué)會臨床營養(yǎng)分會否否12結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移診治中國專家意見(2017)[12]2017中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專委會腹膜腫瘤專業(yè)委員會否否41結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔化療專家意見(2017 版)[13]2017中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會否否21結(jié)直腸腫瘤經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)專家共識(2017)[14]2017中國NOSES聯(lián)盟、中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會NOSES專委會否否18直腸癌經(jīng)肛全直腸系膜切除專家共識及手術(shù)操作指南(2017版)[15]2017中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會結(jié)直腸外科學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會腹腔鏡與內(nèi)鏡外科學(xué)組否否51中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)[16]2018中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會否是0中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(2018版) [17]2018中華醫(yī)學(xué)會外科分會胃腸外科學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會外科分會結(jié)直腸外科學(xué)組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會、中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會、中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)結(jié)直腸癌專家委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療專業(yè)委員會是是353結(jié)直腸癌分子生物標(biāo)志物檢測專家共識[18]2018《結(jié)直腸癌分子生物標(biāo)志物檢測專家共識》編寫組否否18腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)操作指南 (2018版)[19]2018中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會腹腔鏡與內(nèi)鏡外科學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會結(jié)直腸外科學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會腹腔鏡外科學(xué)組否是33結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專家共識(2018版)[20]2018中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會多學(xué)科綜合治療專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會否否115

2.2 納入指南的質(zhì)量評價

5個領(lǐng)域中，科學(xué)性/嚴(yán)謹(jǐn)性得分較為均衡，利益沖突、經(jīng)濟(jì)性領(lǐng)域得分普遍較低。結(jié)果見表2。

2.2.1 科學(xué)性與嚴(yán)謹(jǐn)性領(lǐng)域 該領(lǐng)域的評價指標(biāo)包括指南制定小組是否由相關(guān)的多學(xué)科團(tuán)隊組成；制定指南的背景、目的和應(yīng)用對象；是否使用了正確、全面的文獻(xiàn)檢索策略進(jìn)行證據(jù)檢索，并提供了全部參考文獻(xiàn)列表；是否對檢索到的證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量評價，并對證據(jù)/證據(jù)體進(jìn)行分級；是否說明了從證據(jù)到形成推薦意見的方法；是否列出了推薦意見的推薦等級；發(fā)表前有無經(jīng)過外部專家的評議；是否有指南的更新計劃。評價結(jié)果為21.10%，該領(lǐng)域評分較低。所納入指南都是由相關(guān)的多學(xué)科團(tuán)隊參與制定，但都未強(qiáng)調(diào)是否有方法學(xué)專家參與指南制定。大多數(shù)指南都有明確的制定背景和目的，僅1部指南[17]有明確的使用者和使用對象，大部分指南使讀者不能很快分辨此指南是否與其相關(guān)，是否應(yīng)該參考。

表2 2016—2018年發(fā)表的中國結(jié)直腸癌臨床實踐指南的質(zhì)量評價

指南名稱各領(lǐng)域評價結(jié)果科學(xué)性/嚴(yán)謹(jǐn)性有效性/安全性經(jīng)濟(jì)性可用性/可行性利益沖突結(jié)直腸癌營養(yǎng)治療指南[11]10.91%0053.30%0結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移診治中國專家意見(2017)[12]17.27%10.00%060.00%0結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔化療專家意見(2017 版)[13]14.55%10.00%060.00%0結(jié)直腸腫瘤經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)專家共識(2017)[14]14.55%10.00%060.00%0直腸癌經(jīng)肛全直腸系膜切除專家共識及手術(shù)操作指南(2017版)[15]14.55%0060.00%0中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)[16]10.91%10.00%060.00%0中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(2018版)[17]53.64%10.00%60.00%93.00%0結(jié)直腸癌分子生物標(biāo)志物檢測專家共識[18]14.55%0060.00%0腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)操作指南 (2018版)[19]45.55%0073.00%0結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專家共識(2018版)[20]14.55%0060.00%0

大多數(shù)指南都有PICO問題，并附以文獻(xiàn)，但未列出關(guān)鍵詞、檢索策略、與主題相關(guān)的數(shù)據(jù)庫、文獻(xiàn)篩查標(biāo)準(zhǔn)、時間、檢索流程等。僅1部指南[16]未列出參考文獻(xiàn)。僅2部指南[17，19]有證據(jù)級別，并有證據(jù)級別定義、從證據(jù)級別到推薦意見的形成過程的說明，但是不具體，如投票情況，也沒有考慮證據(jù)以外的其他因素。僅2部指南[17，19]的推薦意見有非常明確的等級定義和等級，如強(qiáng)推薦或弱推薦。所納入指南發(fā)表前均不可知是否有制定小組之外的專家審閱。僅1部指南[12]報道指南會適時更新，但未清楚描述更新周期及具體步驟，這些都是指南制定科學(xué)性與嚴(yán)謹(jǐn)性的不足。

2.2.2 安全性與有效性領(lǐng)域 此領(lǐng)域評價指標(biāo)主要包括：推薦方案的有效性：同一臨床問題，如有備選方案，列出備選方案，列出效應(yīng)大小的具體數(shù)據(jù)；推薦方案的安全性：推薦意見考慮了不良作用和安全性，列出安全性相關(guān)具體數(shù)據(jù)。評價結(jié)果為 5%。10部指南在安全性與有效性領(lǐng)域得分均較低。10部指南[11-20]對所有的推薦方案的療效均無明確的療效說明，更無具體數(shù)據(jù)來支持。有5部指南[11，15，18-20]考慮到了有效性問題，但很少的推薦方案(<25%)提及有不良反應(yīng)，且沒有具體數(shù)據(jù)。其余5部指南[12-14，16-17]均未考慮各個推薦方案的安全性問題和不良反應(yīng)。

2.2.3 經(jīng)濟(jì)性領(lǐng)域 此領(lǐng)域評價指標(biāo)主要包括：推薦方案是否經(jīng)過了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的評價，如進(jìn)行了成本-效果分析，推薦的方案應(yīng)該是有效而經(jīng)濟(jì)的。評價結(jié)果為6%。納入的大部分指南均未進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的評價。

2.2.4 可用性與可行性領(lǐng)域 此領(lǐng)域評價指標(biāo)主要包括：指南表達(dá)清晰，推薦意見明確不含糊，容易理解；指南容易獲得和推廣；指南檢索和評估了中國研究的證據(jù)。評價結(jié)果為63.97%。納入的10部指南在此領(lǐng)域的得分均較高。其中僅1部指南[11]在此領(lǐng)域的得分<60%。

2.2.5 利益沖突領(lǐng)域 此領(lǐng)域評價指標(biāo)主要包括：指南制定過程有“利益沖突聲明”。評價結(jié)果為0。所納入的10部指南均未說明指南制定小組成員是否有利益沖突，如果有利益沖突，是否會影響到指南的推薦意見。指南中也未出現(xiàn)藥物或器械的商品名、對贊助商的致謝。

2.2.6 總體評價 所有指南AGREE-China的5個領(lǐng)域平均得分率從高到低依次為：可用性/可行性為 63.97%，科學(xué)性/嚴(yán)謹(jǐn)性為21.10%，經(jīng)濟(jì)性為6.00%，有效性/安全性為5.00%，利益沖突為0。其中可用性/可行性為63.97%，所納入指南的得分均>50.00%，而其他各領(lǐng)域的得分則均<30.00%。在10篇指南中《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(2018版)》[17]的綜合得分最高。通過比較不同年份發(fā)表的臨床實踐指南各領(lǐng)域平均得分率情況發(fā)現(xiàn)，2018年臨床實踐指南的質(zhì)量較2016年、2017年有所提高，尤其是在領(lǐng)域1、領(lǐng)域3和領(lǐng)域4。另外，通過比較循證指南與非循證指南各領(lǐng)域平均得分率情況發(fā)現(xiàn)，除安全性/有效性及利益沖突兩個領(lǐng)域外，循證指南[17]在其他所有領(lǐng)域的得分率均高于非循證指南(圖2)。我國近3年結(jié)直腸癌診療指南的質(zhì)量較低。全面評估后，納入指南僅有2部[17，19]為強(qiáng)推薦，其余8部均為弱推薦。

圖2 2016、2017、2018年發(fā)表的中國結(jié)直腸癌臨床實踐指南質(zhì)量評價結(jié)果的比較Ⅰ：科學(xué)性/嚴(yán)謹(jǐn)性；Ⅱ：安全性/有效性；Ⅲ：經(jīng)濟(jì)性；Ⅳ：可用性/可行性；Ⅴ：利益沖突

圖3 循證和非循證指南AGREE-China各領(lǐng)域平均得分率比較Ⅰ：科學(xué)性/嚴(yán)謹(jǐn)性；Ⅱ：安全性/有效性；Ⅲ：經(jīng)濟(jì)性；Ⅳ：可用性/可行性；Ⅴ：利益沖突

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，我國制訂的臨床指南數(shù)量逐年增長，但其質(zhì)量卻參差不齊。本文納入的10篇指南總體質(zhì)量不高，納入指南僅有2部為強(qiáng)推薦，其余8部均為弱推薦。

在AGREE-China的5個領(lǐng)域中，利益沖突領(lǐng)域平均得分率最低。這10篇指南在檢索策略、檢索證據(jù)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、有無贊助單位以及制訂小組成員的利益沖突方面全無描述，也均未考慮或收集目標(biāo)人群的觀點和選擇，同時在發(fā)表之前均未經(jīng)外部專家評審。另外，我國指南的制訂小組成員中往往只包括臨床專家，缺少統(tǒng)計學(xué)專家、方法學(xué)專家、其他相關(guān)專業(yè)人員及患者的參加。

在納入的所有指南中，《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[16]、《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(2018版)》[17]和《腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)操作指南(2018版)》[19]均屬于更新指南，更新時間分別為2年、2年和10年。Paul Shekelle等[21]指出當(dāng)原有干預(yù)措施利弊平衡發(fā)生改變、出現(xiàn)新干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)改變或醫(yī)療資源發(fā)生改變時，為保證指南的高質(zhì)量應(yīng)及時進(jìn)行更新修訂。同時有研究表明指南的更新時間不應(yīng)超過3年[22]，然而目前我國只有10% 的指南進(jìn)行了更新修訂，而且平均更新時間為5.1年[23]。同時，這10篇指南在今后是否會進(jìn)行更新、更新過程與方法上均鮮有描述。

在所有指南中只有1篇是循證指南，即《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(2018版)》[17]，同時這篇也是得分最高的指南。循證指南將推薦意見與證據(jù)質(zhì)量結(jié)合起來，通過證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果來確定推薦意見，被譽(yù)為是證據(jù)與臨床實踐之間的紐帶[24]。因此循證指南的質(zhì)量往往要明顯高于非循證指南。當(dāng)前我國在CPGs制訂的方法學(xué)上與國際仍存在較大差距，納入的10部指南大多是非循證指南，指南的推薦意見大部分是依靠制訂小組的專家經(jīng)驗達(dá)成共識，缺少循證證據(jù)的支持。因此，我們要用循證醫(yī)學(xué)的方法努力制訂出高質(zhì)量和服務(wù)于臨床的實踐指南。

本文的局限性：僅納入結(jié)直腸癌診療方面的臨床指南，而將中醫(yī)指南及預(yù)防、診斷等不含治療性質(zhì)的指南或共識排除，可能存在選擇偏倚；納入的指南可能受到版面篇幅及政策發(fā)布格式的限制而不能將指南制訂的全部內(nèi)容展現(xiàn)出來，可能影響AGREE-China對指南的評價結(jié)果；AGREE-China并未明確指出哪些評價條目和質(zhì)量維度是評估指南質(zhì)量必不可少的，也未對強(qiáng)弱推薦給出一個客觀的指標(biāo)，從而使評價結(jié)果的主觀性加大；雖然AGREE-China更容易被學(xué)習(xí)和使用，但評價員可能對AGREE-China的某些條目理解不夠透徹，從而影響了指南的最終評價結(jié)果。

綜上所述，為了今后我國能夠科學(xué)、規(guī)范地制訂出更多高質(zhì)量的結(jié)直腸癌CPGs，我們建議：制訂小組成員中應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)、方法學(xué)及其他相關(guān)專業(yè)的專家參與，由專業(yè)人員進(jìn)行相關(guān)證據(jù)的全面檢索搜集，并且明確說明方法學(xué)專家的角色以及在指南制定中所起的作用；指南不僅要說明制定指南的背景、目的也要明確應(yīng)用對象和使用者；注重以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的CPGs制訂方法，提前制訂出詳細(xì)的檢索策略及證據(jù)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；指南中要有對證據(jù)的任何質(zhì)量評價和分級，并有證據(jù)級別定義和證據(jù)概要表；運(yùn)用 GRADE系統(tǒng)將最終的推薦意見與證據(jù)的質(zhì)量緊密聯(lián)系起來，并且要并清晰寫明形成過程以及存在爭議時的處理方法，并同時考慮了上述的各種因素的利弊平衡；推薦意見應(yīng)該有非常明確的等級定義和等級，如強(qiáng)推薦或弱推薦。盡量保證每一條推薦意見，都有明確的推薦等級；制訂的指南需通過外部專家的評審后才能予以公開發(fā)布，并要說明外部專家組成結(jié)構(gòu)的合理性和專家的相關(guān)性和權(quán)威性；成立專門的指南更新小組，定期監(jiān)測評估證據(jù)的變化并及時對指南做出更新修訂，提高指南質(zhì)量；對于同一臨床問題，如果有不同的備選方案，應(yīng)該都寫清楚，方便不同的臨床醫(yī)師選擇。對不同方案的效果要有客觀的評價，有具體的數(shù)據(jù)支持。同時也要注意制定推薦意見時不僅要考慮療效，也要考慮不良反應(yīng)和安全性，在指南中應(yīng)該說明該推薦方案的安全性問題，會導(dǎo)致什么不良反應(yīng)并給出相關(guān)數(shù)據(jù)；指南中應(yīng)明確描述贊助單位及制訂小組成員的利益沖突，并經(jīng)過衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的評價。

總之，近3年我國結(jié)直腸癌臨床實踐指南的質(zhì)量評價結(jié)果顯示，臨床實踐指南制定已逐步趨于規(guī)范，但高質(zhì)量的臨床實踐指南仍然相對缺乏，與歐美國家有較大差距，究其原因可能與高質(zhì)量的臨床研究不足、參與指南制定的團(tuán)隊分工不明確等因素密切相關(guān)。國內(nèi)研究者應(yīng)逐步做到指南制定的規(guī)范、準(zhǔn)確，并在強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制的同時加強(qiáng)多中心合作，實施更高質(zhì)量的結(jié)直腸癌相關(guān)RCT研究，為指南制定提供高級別證據(jù)支持，推動我國在臨床實踐指南制定領(lǐng)域的進(jìn)一步快速發(fā)展。