王明雪 綜述,楊必偉，張 華△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學，貴州遵義 563003；2.貴州省人民醫(yī)院檢驗科，貴州貴陽 550002)

甲狀腺是人體最為重要的內(nèi)分泌器官之一，分泌的甲狀腺激素可調節(jié)生長發(fā)育和三大營養(yǎng)物質代謝。甲狀腺激素是指甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)、血清三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，還有腦垂體分泌的促甲狀腺素(TSH)，它的分泌量多少是通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸負反饋調節(jié)的[1]。甲狀腺功能異常可能會導致性情改變、食欲下降等癥狀，嚴重影響生活質量[2]。據(jù)研究統(tǒng)計甲狀腺疾病是內(nèi)分泌領域的第二大疾病，全球有超過3億人患有甲狀腺疾病，女性患者數(shù)量明顯高于男性患者，在中國至少有4 000萬原發(fā)性甲減患者和1 000萬原發(fā)性甲亢患者，治療率卻不到5%[3]。臨床上常規(guī)篩查甲亢、甲低等常見甲狀腺疾病的血清學指標是TT3、TT4、FT4、FT3和TSH，TT3、TT4水平用于監(jiān)測治療后甲亢，F(xiàn)T3、FT4水平是甲狀腺代謝狀態(tài)的真實反映，鑒別診斷甲狀腺功能亢進或低下，TSH是早期檢測或排除下丘腦-垂體-甲狀腺中樞調節(jié)環(huán)路功能紊亂的主要指標[4]。眾多資料表明民族、性別、年齡、生活習慣、居住地區(qū)、碘攝入情況、檢測季節(jié)能夠影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，進而影響甲狀腺素的分泌，所以各地區(qū)、各實驗室的甲狀腺素水平參考區(qū)間存在差異[5]。然而現(xiàn)如今很多醫(yī)院使用的檢測試劑盒僅僅提供部分健康歐美人群的參考區(qū)間，沒有根據(jù)地區(qū)、人種、性別、年齡、妊娠狀態(tài)的不同分別設定參考區(qū)間[6-7]。為滿足臨床需要，不僅要求實驗室提供快速、高靈敏度、高特異度、高準確度的甲狀腺功能檢測技術，還應根據(jù)影響甲狀腺功能的重要因素分組建立適宜本地區(qū)的參考區(qū)間，才能夠準確判定甲狀腺功能是否處于異常，以達到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療的目的。本文就以年齡、性別分組，制定某一地區(qū)某醫(yī)院實驗室健康人的甲狀腺功能五項指標參考區(qū)間的必要性來展開綜述。

1 分組建立甲狀腺功能五項參考區(qū)間的現(xiàn)狀

國際臨床化學聯(lián)合會(IFCC)和國際標準化組織15189文件建議每個臨床實驗室都要建立符合本地人群特征的參考區(qū)間，如果沒有足夠條件建立的話也應該驗證由其他途徑獲得的參考區(qū)間[8-11]。由于妊娠狀態(tài)會明顯影響甲狀腺素的分泌，而且甲狀腺素直接影響胎兒的生長發(fā)育，所以中國臨床生物化學檢驗行業(yè)標準[12]，《實驗室診斷與監(jiān)測甲狀腺疾病的應用指南》[13]和中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會及中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[14]均指出，應使用不同孕期(早孕、中孕和晚孕期)特異的參考值范圍報告孕婦的血清TT4檢測結果。

有研究利用基于Web方式的室間質量評價系統(tǒng)，收集參加衛(wèi)生部臨床檢驗中心2014年內(nèi)分泌參考區(qū)間調查室間質量評價計劃的所有(490家分布于全國29個地區(qū)，多為三級醫(yī)院)臨床實驗室甲狀腺功能5項的結果，研究發(fā)現(xiàn)超過90%的臨床實驗室發(fā)布檢測報告是直接參照廠家說明書提供的參考區(qū)間，只有3.57%的臨床實驗室是根據(jù)當?shù)厝巳禾卣鹘⒖紖^(qū)間。而且在這少數(shù)自己制定參考區(qū)間的實驗室中只有極少數(shù)是按照年齡、性別分組來制定參考區(qū)間的[15]。所以各個地區(qū)醫(yī)院少有根據(jù)年齡、性別分組建立適合本地區(qū)實驗室的血清甲狀腺素參考區(qū)間。但是單獨建立參考區(qū)間能夠為臨床診療甲狀腺相關疾病提供更加客觀準確的實驗室依據(jù)。

2 以年齡分組建立甲狀腺功能五項參考區(qū)間的必要性

根據(jù)聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織對成人年齡的劃分標準[16]分為青年組(18～44歲)、中年組(45～59歲)和老年組(60～90歲)，目前檢測甲狀腺功能的五項甲狀腺素的試劑盒提供的參考區(qū)間只有歐美人群籠統(tǒng)的數(shù)值[17-18]，沒有根據(jù)年齡、性別分組建立參考區(qū)間。而研究表明[19]，F(xiàn)T3、FT4、TT3、TT4、TSH水平隨著年齡增加均有不同程度增加，但經(jīng)統(tǒng)計學分析只有TT4、TSH水平與年齡有相關性。其他研究表明FT3、FT4水平隨年齡增長呈下降趨勢，在青年人和中年人中的差別并不非常顯著，隨著年齡差距增大，差異會更加顯著，老年人FT3水平明顯低于青年人，甲狀腺功能正常的老年人的TSH水平僅僅略高于青年人[20-21]。因此以年齡分組建立本實驗室的甲狀腺功能五項指標參考區(qū)間是有必要的，但并不是所有指標都需要在不同年齡段單獨建立參考區(qū)間，這樣不僅工作量增大，也可能效果不佳。因此需要考慮某項血清甲狀腺素指標是否在某些特定年齡階段發(fā)生顯著變化，以及甲狀腺疾病的多發(fā)年齡階段，在一些特定的年齡階段建立有臨床價值的參考區(qū)間，這樣才能低成本、有效率地建立適用于臨床需要的參考區(qū)間。在臨床實踐中可以參照以下年齡段來分別建立參考區(qū)間。

2.1新生兒階段 先天性甲狀腺功能減低癥(CH)是新生兒的常見疾病之一，致病原因一般是甲狀腺素合成原料碘源不足或分泌不足，或者是甲狀腺素相關受體缺陷。胎兒甲狀腺組織在妊娠第7周開始形成，直到妊娠30～35周其腺體的合成功能仍未達到成熟，因此在胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關鍵時期供給胎兒所需的甲狀腺素主要來源于母親[22]，所以母親在妊娠期間需要適量補充甲狀腺素合成原料或外源性甲狀腺素。

文獻報道新生兒的FT4、TSH水平明顯高于妊娠婦女、健康成年人水平，其中TSH更為顯著，F(xiàn)T3、TT3、TT4水平差異不明顯，這與文獻[23-24]報道的結果一致。小于1歲新生兒的甲狀腺素隨年齡增長而降低，且降低幅度顯著高于其他年齡段[24]，梁燕等[25]報道也證實這個結論，而且也進一步證明TSH水平在出生后升高后再下降至穩(wěn)定狀態(tài)。國外學者的研究結果揭示TSH這種變化的原因是，新生兒在出生后由于寒冷刺激會引起TSH出現(xiàn)短暫升高，新生兒的下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋抑制作用已成熟，所以3～4天后會受T4負反饋抑制作用而下降[26]。大量文獻研究支持在新生兒階段甲狀腺素水平變化大，因此實驗室建立適用于當?shù)匦律鷥杭谞钕偎刂笜说膮⒖紖^(qū)間，能夠為早期篩查新生兒甲狀腺疾病提供重要參考[27]。

2.2兒童、青少年階段 廠家的試劑盒說明書一般只提供健康成人的參考區(qū)間，然而在實際臨床診療工作中發(fā)現(xiàn)成人標準并不適合兒童，對兒童甲狀腺疾病的盡早診治帶來諸多困難，因此這就要求建立適合這個地區(qū)的兒童甲狀腺素參考范圍，而且檢測系統(tǒng)的不同會影響甲狀腺素檢測值，所以建立的參考區(qū)間只能適用于同一種檢測系統(tǒng)。國外對于兒童甲狀腺功能指標參考區(qū)間的研究較早[26-27]，KAPELARI等[26]的研究排除了碘營養(yǎng)不足這個影響因素，從多因素探討性別、年齡、肥胖和青春期對5～18歲未成年人(包括兒童和青少年階段)甲狀腺功能可能的影響，發(fā)現(xiàn)女生的TSH、FT4和TT3與年齡呈負相關，男生僅TT3與年齡呈負相關，這些指標的數(shù)值均在青春期最低，而且女生在除外青春期的階段都比男生高。國內(nèi)關于兒童甲狀腺功能參考區(qū)間的研究起步晚、層次淺，對甲狀腺功能五項指標的研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒期和兒童期的TT3、TT4、FT3、FT4水平隨著年齡進行性下降，接近成人時保持相對穩(wěn)定的水平，TSH水平在出生后經(jīng)歷短暫上升，隨后則保持相對穩(wěn)定。對上海市健康兒童的甲狀腺功能研究發(fā)現(xiàn)5～<14歲年齡段兒童的FT4水平并沒有隨著年齡降低，而是保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)[28]。有不同的研究表明甲狀腺素分泌是與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的成熟情況直接相關的，推論甲狀腺素水平與性別無關?；诙囗椦芯拷Y果的差異，建立和完善兒童及青少年的甲狀腺功能參考區(qū)間，不僅有助于及早發(fā)現(xiàn)并治療甲狀腺相關疾病，還能為證實其建立的必要性提供數(shù)據(jù)支持。

2.3成人(妊娠期婦女、老年除外)階段 甲狀腺功能檢測試劑盒說明書中選定的表面健康的人群的標準是按照美國國家臨床生化學院檢驗醫(yī)學應用準則中的原則，根據(jù)實驗室檢查排除內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及嚴重心、肺、肝、腎、胃、腸疾病，并排除甲狀腺自身抗體TPOAb和TgAb陽性、甲狀腺腫、甲狀腺疾病個人史或家族史、服用影響甲狀腺功能的藥物(避孕藥、雌激素、糖皮質激素、抗癲癇藥物、碘劑)。大量研究表明廠家提供的參考區(qū)間相對寬泛，為追求更高的臨床應用價值，各實驗室有必要建立自己實驗室參考區(qū)間。由于各個地區(qū)攝碘不均衡、人群特征等的不同，各個地區(qū)健康人群的參考有差異，缺碘地區(qū)和高碘地區(qū)的 FT3上限較其他地區(qū)更高。很多研究表明在青年和中年階段，由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸已經(jīng)達到成熟，甲狀腺素分泌達到穩(wěn)定，因此從臨床角度出發(fā)，沒有必要對青年組和中年組分別建立參考區(qū)間[29-30]。云南玉溪地區(qū)甲狀腺功能五項結果分析表明FT3、FT4、TT3、TT4、TSH水平在18～59歲的年齡階段差異無統(tǒng)計學意義[31]，因此在這個年齡階段，妊娠期婦女除外，只要嚴格按照表明健康成人篩選標準建立參考區(qū)間，不必按照青年和中年分組是有臨床數(shù)據(jù)支持的，當然這也需要更多的臨床數(shù)據(jù)來驗證。

2.4妊娠各期婦女 妊娠合并甲狀腺疾病可能會造成胎兒不良結局，如流產(chǎn)、死胎、胎兒早產(chǎn)、新生兒窒息等危害。妊娠期婦女的甲狀腺素水平與成人相比有著特殊的變化，一方面由于妊娠期間甲狀腺素消耗增大，而且妊娠早期是胎兒腦神經(jīng)快速發(fā)育的時期，此時胎兒的甲狀腺無法獨立發(fā)揮功能，主要依賴于來自母體的甲狀腺素，若母體甲狀腺素不足會直接影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和智力發(fā)展。還有研究表明hCG有類似TSH功能，可結合甲狀腺細胞TSH受體但活性較低，在量少的時候不會造成明顯影響，而在妊娠8～10周時人絨毛膜促性腺激素(hCG)在分泌量達到高峰，進而促進甲狀腺素的分泌。所以妊娠期間孕婦體內(nèi)的甲狀腺素水平需要嚴密監(jiān)測，及時治療。大量實驗數(shù)據(jù)表明妊娠早期母體FT3、FT4水平輕度升高，妊娠晚期時輕度下降，而且TSH水平在妊娠早期最低，以后逐漸升高，但均在正常范圍內(nèi)變化[32-33]。

有國外學者研究發(fā)現(xiàn)，孕婦在妊娠期間出現(xiàn)甲狀腺異常的臨床體征和癥狀并不明顯，如果以非妊娠婦女甲狀腺素參考值范圍作為診斷標準，有超過7%的TSH異常的孕婦會因為實驗室診斷參考區(qū)間的漏洞被漏診[34]，導致病情延誤，甚至造成不良妊娠結局。因此2012年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會和中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會聯(lián)合推出了《妊娠與產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，對建立全國的正常妊娠甲狀腺素參考值達成共識，但由于我國各個地區(qū)碘營養(yǎng)差別、種族差別，檢測儀器不同等因素，籠統(tǒng)的全國性指標并不能滿足所有妊娠人群的需要，所以非常需要建立本地區(qū)本實驗室不同孕期的妊娠婦女甲狀腺素的參考區(qū)間，這對診斷和監(jiān)測妊娠期婦女甲狀腺功能具有重要意義。

2.5老年階段 老年人甲狀腺組織及功能與非老年人比較有明顯的差異和改變，老年人甲狀腺對碘攝取呈漸進性下降，其中80～90歲老年人只有中青年人的60%。甲狀腺疾病在中老年人及女性中發(fā)病率較高，亞臨床甲狀腺疾病患病率更高，60歲以上婦女高達20%，且老年患者不具有典型癥狀[35]，大量研究發(fā)現(xiàn)，老年人發(fā)生甲狀腺功能紊亂的主要血清學改變是TSH水平升高及FT3水平下降[36]，這與青年人血清學表現(xiàn)不同。探究其原因是血清TT4半衰期會隨著年齡增長而延長，所以老年人的血清TT4分泌減少，進而引起TSH水平升高，血清FT3、TT3水平隨年齡的增長而逐漸降低，而FT4水平變化則不明顯，這種甲狀腺功能指標差異尤其在高齡階段非常明顯[37]。雖然健康老年人血清TSH濃度變化的報道有很多，但其結果差異較大，血清TSH濃度與年齡的相關性較低，且只有在高齡組中才發(fā)生明顯變化，分析其原因主要是由于老年人各項組織、器官功能衰退，甲狀腺腺體萎縮，甲狀腺活性細胞減少，以及甲狀腺細胞受體的敏感性明顯降低，造成血清TSH代償性升高[38]。因此在某一實驗室，對60歲以上老年人根據(jù)年齡分組建立參考區(qū)間，對于預防并治療甲狀腺相關疾病具有重要臨床價值。

3 以性別分組建立甲狀腺功能五項參考區(qū)間的必要性

既往研究認為檢測甲狀腺素水平?jīng)]必要根據(jù)性別分組，而今大量研究發(fā)現(xiàn)，TT3、TT4、FT3、FT4、TSH這五項指標在性別間是有差異存在的，而且在不同年齡階段的不同指標的差異顯著性不同，也有研究指出TSH值在不同性別間無明顯差異，可能是與樣本數(shù)量、性別、年齡比例相關[39-40]。潘在興等[41]對不同年齡階段的健康成年男性、女性分別檢測甲狀腺功能五項指標，發(fā)現(xiàn)男性的TT3、FT3、FT4水平高于同年齡組女性，而TT4呈現(xiàn)的結果剛好相反，青年組和中年組男性TSH值低于同年齡組女性。美國SHATYNSK調查[42]發(fā)現(xiàn)類似結果，只有男性TSH及TT4水平低于女性。更多相關研究[31]發(fā)現(xiàn)當男、女性分組統(tǒng)計時，男性FT3、FT4水平顯著高于女性，而TSH水平則顯著低于女性，男性在51歲前后、女性在61歲前后FT3結果差異有統(tǒng)計學意義，男、女性在71歲前后FT4結果差異有統(tǒng)計學意義，得出有分性別、年齡確定參考區(qū)間的必要性的結論。

進一步探究青、中年男性人群中TT3、FT3、FT4水平在健康成人中差異性分泌的原因可能是性激素的作用[43]，因為性激素會影響肝、腎組織中的脫碘酶的活性，而且青年男性肝臟中Ⅰ型脫碘酶的活性高于女性，但是酶對甲狀腺素分泌的影響作用會隨著年齡的增加而逐漸消失，所以才會導致在不同年齡段的差異性分泌。更有研究指出是基因的影響，某些基因的性別特異性可能也決定了甲狀腺素在男女之間分泌的差異，文獻已知的性別特異性基因如PDE8B，PDE10A和MAF/LOC440389基因可能只對男性垂體-甲狀腺軸具有特異性的作用，對女性無作用，使得男性FT4水平高于女性，TSH值低于女性，但是具體的分子機制尚在進一步研究中[44]。也有研究指出TSH值和甲狀腺素水平性別間的差異可能是性激素、遺傳易感性及環(huán)境等因素綜合作用的結果[45]。所以性別和年齡影響TSH及甲狀腺素水平，分組建立某醫(yī)院的參考區(qū)間是有必要的，這對于甲狀腺疾病的篩查和診治具有重要意義。

4 結 論

甲狀腺是重要的內(nèi)分泌器官，對維持機體內(nèi)分泌平衡起著重要作用，甲狀腺素及促甲狀腺素的水平直接關系甲狀腺疾病的診斷。由于年齡、性別可影響各個地區(qū)健康人群的甲狀腺素水平，目前相關研究非常有限，因此以年齡、性別分組建立甲狀腺功能五項激素參考區(qū)間在實驗室檢測中具有創(chuàng)新意義，也具有重要臨床價值，有助于早期診斷、治療甲狀腺功能減低癥、甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺腫及甲狀腺腫瘤等疾病，當然需要更多的相關研究數(shù)據(jù)來進一步證明它的臨床價值。