漢景紅

肺癌是常見(jiàn)的具有較高發(fā)病率與病死率的惡性腫瘤，全球發(fā)病率居首位，是公認(rèn)的威脅人類(lèi)生命安全最大的惡性腫瘤之一。其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLS）約占肺癌總?cè)藬?shù)的80%。目前臨床常用的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案為含鉑類(lèi)兩藥聯(lián)合，但許多患者因耐藥等原因而更換治療方案，培美曲塞較傳統(tǒng)化療藥物具有高效低毒等優(yōu)勢(shì)[1]。近年來(lái)，抗血管生成藥逐漸運(yùn)用于癌癥治療，且療效肯定，其是靶向藥的重要組成部分，能顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。王永莎等[2]研究認(rèn)為，作為新型口服小分子抗血管生成藥的阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇同時(shí)用藥，對(duì)肺癌治療效果顯著。目前關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞一線化療治療癌癥的相關(guān)報(bào)道較少，因此，本研究探討了阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞與順鉑治療晚期非鱗NSCLS的療效及安全性，為臨床非鱗NSCLS的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取醫(yī)院2013年1月～2015年6月收治的100例非鱗NSCLS患者為研究對(duì)象，按照患者入選順序編號(hào)，采用奇偶數(shù)法分為治療組與對(duì)照組，各50例。治療組男28例，女22例；年齡38～75（63.42±4.61）歲；卡氏評(píng)分 65～85（80.72±8.86）分；原發(fā)部位：左肺23例，右肺27例；TNM病理分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期19例。對(duì)照組男27例，女23例；年齡 36～75（63.37±4.59）歲；卡氏評(píng)分 65～85（80.88±8.53）分；原發(fā)部位：左肺24例，右肺26例；病理分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期20例。兩組上述臨床資料比較均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：按照《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專(zhuān)家共識(shí)》[3]，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為非鱗NSCLS；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；未接受其他抗腫瘤治療；經(jīng)院倫理會(huì)審批通過(guò)，患者皆自愿加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：早期非鱗NSCLS患者；其他類(lèi)型肺癌或臟器癌患者；既往接受過(guò)化療患者；化療禁忌證者；本研究藥物禁忌證者；合并嚴(yán)重高血壓，且使用降壓藥物無(wú)法降至正常范圍；合并＞Ⅱ級(jí)冠心?。–HD）、心律失?；颊?；凝血功能障礙患者；重要器官嚴(yán)重功能不全或障礙；自身免疫疾病及全身疾患者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 對(duì)照組予以培美曲塞500 mg/m2+順鉑80 mg/m2聯(lián)合化療方案治療；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，予以阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20140103）口服，0.5 g/次，1 次/d。兩組皆為21 d為1個(gè)化療周期，治療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 依據(jù)WHO實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效：完全緩解（CR）：全身所有病灶完全消失且維持時(shí)間≥4 w；部分緩解（PR）：病灶最長(zhǎng)徑總和減少≥30%，且維持時(shí)間≥4 w；疾病穩(wěn)定（SD）：原病灶變化不明顯，且未出現(xiàn)新病灶；疾病進(jìn)展（PD）：病灶最長(zhǎng)徑總和增加≥20%，且絕對(duì)值增加＞5 mm，或出現(xiàn)新病灶。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生存分析 療程結(jié)束后，采用電話對(duì)患者進(jìn)行隨訪，每月1次，共隨訪3年，或以患者死亡為隨訪終點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），PFS為患者治療開(kāi)始至明確為PD的時(shí)間，OS為患者治療開(kāi)始至隨訪截止時(shí)間。

1.3.3 生活質(zhì)量 在治療前1 d及治療后2 w，采用歐洲癌癥研究和治療協(xié)作組編制的EORTC QLQ-C30評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，包括軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能及總體健康狀況等6個(gè)方面[4]，分值與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，以美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，0級(jí)表示沒(méi)有；1級(jí)為輕度（不需要干預(yù)）；2級(jí)為中度（需要極少或非侵入性干預(yù)，在日常生活中限制適于年齡的活動(dòng)）；3級(jí)為嚴(yán)重（醫(yī)學(xué)意義上有重要意義但不會(huì)立即危及生命）；4級(jí)為危及生命，需要緊急治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料以n和%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布且方差齊，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療組有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組控制率比較無(wú)顯著性差異（P＞ 0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組臨床療效比較（例）

2.2 生存分析 治療組的中位PFS為6.5個(gè)月（3～8 個(gè)月），對(duì)照組為 3.6 個(gè)月（3.5～8.5 個(gè)月），兩組比較差異顯著（P＜0.05）；治療組中位OS為1.2年（0.6～3.5 年），對(duì)照組為 0.7 年（0.5～2.8 年），兩組比較也有顯著差異（P＜0.05，圖 1）。

圖1 兩組生存曲線比較

2.3 生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療后，兩組各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均有上升，且觀察組均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05，表 2）。

表2 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較（n=50）

2.4 不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異（P＞ 0.05，表 3）。

表3 兩組不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

培美曲塞是一種人工合成的多靶點(diǎn)抗代謝藥物，也是第一個(gè)具有組織特異性的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，為葉酸類(lèi)似物，可通過(guò)葉酸載體進(jìn)入細(xì)胞，并在合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為具有活性的氨基酸鹽。該氨基酸鹽通過(guò)對(duì)葉酸依賴酶的抑制作用，從而抑制腫瘤核酸物質(zhì)的合成，進(jìn)而起到抗腫瘤作用[5]。有大量研究顯示，培美曲塞對(duì)肺癌、腸癌、胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤皆有抗癌活性，也是一線、二線化療方案的常用藥物。鄭積華等[6]研究認(rèn)為，單藥培美曲塞二線治療化療失敗的晚期NSCLS是安全有效的，可作為晚期NSCLS有效化療方案。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體在腫瘤血管及淋巴管中存在高表達(dá)，因此，也為抗腫瘤熱點(diǎn)治療提供新的靶點(diǎn)。阿帕替尼是一種抗血管生成小分子藥物，其主要作用靶點(diǎn)為VEGF受體，并抑制VEGF與其結(jié)合，從而減少血管形成，有效降低腫瘤微血管密度。同時(shí)，與傳統(tǒng)抗癌藥物比較，阿帕替尼可減少腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性[7]。既往研究表明，阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)患者的PFS與OS，提高其生存獲益。杜娟等[8]研究指出，二線治療失敗后的晚期胃癌患者，運(yùn)用阿帕替尼治療可明顯延長(zhǎng)中位OS，且死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約40%，表明阿帕替尼是一種精準(zhǔn)、強(qiáng)效的抗腫瘤藥物。

本研究結(jié)果顯示，治療組的治療有效率顯著高于對(duì)照組，提示阿帕替尼抗腫瘤作用肯定，聯(lián)合化療的臨床效果更佳。推測(cè)這不僅與抗腫瘤作用疊加有關(guān)，還可能與該藥物有降低機(jī)體耐藥性及增強(qiáng)機(jī)體對(duì)化療藥物的敏感性的作用有關(guān)。王曉蕊等[9]以阿帕替尼治療晚期難治性三陰性乳腺癌，發(fā)現(xiàn)其疾病控制率為87.5%，客觀緩解率為50%，療效肯定，與本研究結(jié)果基本相符。帖曉靜等[10]采用阿帕替尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管癌，6例患者完成4個(gè)周期治療后，PFS最長(zhǎng)可達(dá)9個(gè)月，最短6個(gè)月，臨床效果良好，與本研究所得治療組PFS與OS均較對(duì)照組有顯著延長(zhǎng)的結(jié)果一致。此外，治療后治療組生活質(zhì)量顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示阿帕替尼聯(lián)合化療通過(guò)提高臨床效果，改善患者癥狀，進(jìn)而提高其生存質(zhì)量。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞與順鉑化療方案治療晚期非鱗NSCLS可顯著提高臨床療效，并延長(zhǎng)患者的生存期，提高生存質(zhì)量，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。