彭德明

（南開(kāi)大學(xué)附屬醫(yī)院天津市第四醫(yī)院，天津 300222）

燒傷是常見(jiàn)的創(chuàng)傷之一，嚴(yán)重?zé)齻颊咴缙诙喟橛袊?yán)重的體液?jiǎn)适Ъ把萘坎蛔?，極易導(dǎo)致低血容量休克、感染性休克等燒傷休克[1]。而膿毒癥是嚴(yán)重?zé)齻痛竺娣e燒傷患者多器官功能障礙綜合征（MODS）死亡的主要因素，其發(fā)病率可達(dá)20%～43%，病死率則高達(dá)15%～35%[2]。因此，如何有效預(yù)防和干預(yù)是改善嚴(yán)重?zé)齻喜⒛摱景Y患者預(yù)后、降低病死率的關(guān)鍵。血必凈是王今達(dá)教授以古方血府逐瘀湯為基礎(chǔ)精煉出的靜脈制劑，具有降低內(nèi)毒素及炎性介質(zhì)水平、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫功能等功效，可有效治療由細(xì)菌、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)、膿毒血癥和MODS等多種疾病[3]。烏司他丁（UTI）是一種由人尿液中提取和精制的內(nèi)源性糖蛋白，可以有效促進(jìn)酶的降解；UTI能夠抑制炎

性因子的大量釋放，降低患者的血黏滯度，清除氧自由基，改善休克狀態(tài)，減少缺血再灌注損傷。目前，血必凈和UTI在臨床上被廣泛應(yīng)用于燒傷膿毒癥的治療，療效顯著，但該聯(lián)合方法治療燒傷膿毒癥患者是否有效并改善預(yù)后尚不能最終定論。本研究收集并納入現(xiàn)有血必凈聯(lián)合UTI治療燒傷膿毒癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）采用Meta分析方法，對(duì)凝血功能及對(duì)內(nèi)毒素和炎癥因子的清除作用兩方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為該聯(lián)合用藥方法提供決策等客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為中文及英文的已發(fā)表的RCT。

1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）患者燒傷總面積＞30%總體表面積（TBSA）或III度燒傷面積≥20%TBSA，性別不限。2）符合2011年國(guó)際膿毒癥會(huì)議定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)和2012年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南。3）均經(jīng)知情同意和醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過(guò)。4）初次治療且近期未服用本研究以外可能影響結(jié)果的治療藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）對(duì)受試藥物過(guò)敏者。2）妊娠或生理期者。3）患有精神疾病不能配合治療者。4）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者。5）未遵醫(yī)囑而退出該研究者。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組：常規(guī)予以抗燒傷休克、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，在相應(yīng)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用血必凈聯(lián)合UTI治療；對(duì)照組：?jiǎn)斡蒙鲜鐾委熃M常規(guī)治療措施，或加用治療組同等劑量的血必凈或者UTI。創(chuàng)面均常規(guī)清創(chuàng)及換藥治療，觀察期內(nèi)未予手術(shù)干預(yù)。

1.1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。2）非中英文文獻(xiàn)。3）無(wú)法獲取原文的文獻(xiàn)。4）與研究對(duì)象納排標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Cochrane library、EMbase、SpringerLink 數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于血必凈聯(lián)合UTI治療燒傷膿毒癥臨床療效的RCT。檢索時(shí)間均選取為各數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2018年4月，檢索語(yǔ)種限定為中文或英文。中文檢索詞為“燒傷”“膿毒癥”“血必凈”“烏司他丁”，英文檢索詞為“burn”“sepsis”“Xuebijing”“Ulinastation”。同時(shí)查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充可能遺漏的RCT。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取、校對(duì)等。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等。

1.4 數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)提取采用自制Excel表格，主要內(nèi)容：1）研究基本信息：納入研究的編號(hào)、作者等。2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)和樣本量。3）干預(yù)措施：藥物名稱(chēng)、劑量和給藥時(shí)間。4）療效判定指標(biāo)：均為患者入院后第7天檢測(cè)所得相關(guān)炎性因子指標(biāo) [降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10、脂多糖（LPS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]和凝血指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間（PT）、活性部分促凝血酶原激酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D 二聚體（DD）]。對(duì)于連續(xù)性變量指標(biāo)分別提取各組試驗(yàn)前后效應(yīng)值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5．3軟件，對(duì)提取后的連續(xù)型變量數(shù)據(jù)采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差為效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)則使用95%置信區(qū)間作系統(tǒng)評(píng)價(jià)。二分類(lèi)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）表示效應(yīng)值，連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）表示效應(yīng)值，均給出95%可信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)檢測(cè)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＞0．10且I2＜50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，表明納入研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之，當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＜0．10且I2＞50%時(shí)，表明納入研究間存在異質(zhì)性，應(yīng)進(jìn)一步分析、查找異質(zhì)性的來(lái)源，排除明顯的異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型，明顯異質(zhì)性應(yīng)用敏感性分析或亞組分析或描述性分析進(jìn)行處理，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢共檢測(cè)相關(guān)中文文獻(xiàn)57篇，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)摘要及全文，初步納入RCT文獻(xiàn)12篇。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩除，最終納入RCT文獻(xiàn)9篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究 文獻(xiàn)均為中文期刊發(fā)表文獻(xiàn)，共有609例患者，其中治療組308例，對(duì)照組301例。最小樣本量20例，最大樣本量52例。試驗(yàn)組中血必凈（天津紅日藥業(yè)集團(tuán)，100mL）的劑量為50～100mL，UTI（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，40萬(wàn)U）的劑量為10萬(wàn)～20萬(wàn)U，均符合藥物常規(guī)治療用量。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究中均提及“隨機(jī)”方法進(jìn)行樣本分組，其中5個(gè)研究[4-8]采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究[9-12]未描述隨機(jī)方法。所有納入文獻(xiàn)均未提及盲法以及分配方案隱藏，均提及失訪(fǎng)及退出情況：治療期間均無(wú)病例死亡事件，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

表1 納入研究的基本情況Tab.1 Basic information for inclusion in the study

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 PCT變化 共納入3個(gè)提供了PCT數(shù)據(jù)的研究，共包括209例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0．000 01，I2=97%），敏感性分析不明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，血必凈聯(lián)合UTI未明顯改善患者PCT水平，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1．70，95%CI（-3．65，-0．26），P=0．09]。見(jiàn)圖 2。

2.4.2 CRP變化 共納入6個(gè)提供了CRP數(shù)據(jù)的研究，共包括398例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0．000 01，I2=97%），敏感性分析不明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，血必凈聯(lián)合UTI明顯降低并改善患者CRP水平，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2．94，95%CI（-4．54，-1．33），P=0．000 3]。見(jiàn)圖 3。

2.4.3 IL-6變化 共納入7個(gè)提供了IL-6的數(shù)據(jù)的研究，共包括493例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0．000 01，I2=95%），敏感性分析不明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，血必凈聯(lián)合UTI明顯降低并改善患者IL-6水平，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-3．52，95%CI（-4．72，-2．33），P＜0．000 01]。見(jiàn)圖 4。

圖2 兩組患者PCT的Meta分析結(jié)果Fig.2 Meta-analysis results of PCT of patients between two groups

圖3 兩組患者CRP的Meta分析結(jié)果Fig.3 Meta-analysis results of CRP of patients between two groups

圖4 兩組患者IL-6的Meta分析結(jié)果Fig.4 Meta-analysis results of IL-6 of patients between two groups

2.4.4 LPS變化 共納入4個(gè)提供了LPS數(shù)據(jù)的研究，共包括209例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0．000 3，I2=84%），敏感性分析不明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，血必凈聯(lián)合UTI明顯降低并改善患者LPS水平，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1．00，95%CI（-1．68，-0．316），P=0．004]。見(jiàn)圖 5。

2.4.5 TNF-α變化 共納入6個(gè)提供了TNF-α數(shù)據(jù)的研究，共包括403例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0．000 01，I2=92%），敏感性分析不明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，血必凈聯(lián)合UTI未明顯降低并改善患者TNF-α水平，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1．71，95%CI（-2．55，-0．86），P＜0．000 01]。見(jiàn)圖 6。

2.4.6 IL-10變化 共納入2個(gè)提供了IL-10數(shù)據(jù)的研究，共包括155例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0．11，I2=61%），敏感性分析不明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，血必凈聯(lián)合UTI明顯降低和改善患者IL-10水平，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0．56，95%CI（-1．11，-0．02），P=0．04]。

2.4.7 PT變化 共納入2個(gè)提供了PT數(shù)據(jù)的研究，共包括155例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0．007，I2=86%），敏感性分析不明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，血必凈聯(lián)合UTI明顯延長(zhǎng)患者PT時(shí)間水平，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1．54，95%CI（0．52，2．56），P=0．003]。

圖5 兩組患者LPS的Meta分析結(jié)果Fig.5 Meta-analysis results of LPS of patients between two groups

圖6 兩組患者TNF-α的Meta分析結(jié)果Fig.6 Meta-analysis results of TNF-α of patients between two groups

2.4.8 APPT變化 共納入2個(gè)提供了APTT的數(shù)據(jù)的研究，共包括155例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0．98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量綜合分析結(jié)果顯示，血必凈聯(lián)合UTI明顯延長(zhǎng)患者APTT時(shí)間水平，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4．88，95%CI（3．29，6．46），P＜0．000 01]。

2.4.9 FIB 共納入2個(gè)研究，共計(jì)155例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0．65，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量綜合分析結(jié)果顯示，血必凈聯(lián)合UTI明顯降低患者FIB水平，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1．50，95%CI（-1．72，-1．28），P＜0．000 01]。

2.4.10 D-D 共納入2個(gè)研究，共計(jì)155例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0．99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量綜合分析結(jié)果顯示，血必凈聯(lián)合UTI明顯降低患者D-D水平，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-146．16，95%CI（-171．40，-120．92），P＜0．000 01]。

3 討論

燒傷是臨床常見(jiàn)的創(chuàng)傷之一，嚴(yán)重?zé)齻颊哂捎诎橛畜w表大面積或深度燒傷后皮膚缺損，多伴有嚴(yán)重的體液?jiǎn)适Ъ把萘坎蛔?。同時(shí)劇烈的燒傷應(yīng)激可導(dǎo)致患者體內(nèi)大量?jī)翰璺影丰尫?，進(jìn)一步收縮血管，導(dǎo)致全身臟器供血不足乃至缺血狀態(tài)，進(jìn)而可導(dǎo)致燒傷休克。同時(shí)嚴(yán)重?zé)齻罂杉せ顔魏?巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、伴隨皮膚感染、腸道毒素移位等因素，誘發(fā)多種以及炎性遞質(zhì)/促炎細(xì)胞因子大量釋放，極易導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而演變成燒傷膿毒癥、MODS、凝血功能障礙、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此對(duì)嚴(yán)重?zé)齻摱景Y患者采取調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、防治凝血功能障礙的綜合治療手段具有極為重要的意義。

從中醫(yī)理論的角度來(lái)說(shuō)，燒傷可導(dǎo)致患者體內(nèi)津液大量耗損，進(jìn)而發(fā)展為氣滯血瘀、氣虛血虧。重度燒傷患者早期治療上往往以活血化瘀、調(diào)補(bǔ)氣血、養(yǎng)陰生津并重。近年來(lái)大量研究表明血必凈注射液具有拮抗燒傷膿毒癥患者細(xì)菌毒素、降低內(nèi)毒素水平、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及抑制炎癥介質(zhì)釋放、可減輕過(guò)度炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體各臟器功能的損害；改善微循環(huán)、清除氧自由基保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用。UTI是近年來(lái)臨床廣泛應(yīng)用及研究的一種非特異性的抗炎藥物，可有效調(diào)控?zé)齻摱景Y患者炎性介質(zhì)，并拮抗炎癥因子介導(dǎo)的全身炎性反應(yīng)，抑制白細(xì)胞的粘附；改善凝血功能，減少血循環(huán)微血栓形成，進(jìn)而改善微循環(huán)狀況和組織器官灌注，保護(hù)機(jī)體免疫力。

本研究共納入RCT中文文獻(xiàn)9篇，Meta分析結(jié)果顯示，與僅應(yīng)用常規(guī)治療的對(duì)照組相比，應(yīng)用血必凈+UTI注射液聯(lián)合常規(guī)治療的治療組患者CRP、IL-6、IL-10、LPS、TNF-α 等炎性因子水平均明顯降低，說(shuō)明該聯(lián)合方法可有效清除體內(nèi)毒素、抑制炎性因子釋放、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、改善患者感染癥狀；PT、APTT均顯著延長(zhǎng)，F(xiàn)IB與D-D水平均明顯降低，分析其原因可能為該聯(lián)合用藥方法能夠明顯改善紅細(xì)胞變形性、剛性，抑制紅細(xì)胞聚集，減少微血栓，增加纖維蛋白活性，降低血液黏度，改善組織微循環(huán)，從而逆轉(zhuǎn)和阻斷休克的發(fā)展。

綜上所述，對(duì)嚴(yán)重?zé)齻摱景Y患者采取常規(guī)抗燒傷休克、營(yíng)養(yǎng)支持以及抗感染等治療基礎(chǔ)上使用血必凈與UTI聯(lián)合用藥方法，其臨床療效安全可靠。但本研究部分指標(biāo)存在異質(zhì)性情況，納入文獻(xiàn)均為數(shù)據(jù)庫(kù)已發(fā)表文獻(xiàn)，灰色文獻(xiàn)等未能獲取，存在偏倚，同時(shí)納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)開(kāi)展的研究，也存在一定地域限制。另外，本研究樣本量較小，納入研究質(zhì)量一般，仍需進(jìn)一步觀察、應(yīng)用和設(shè)計(jì)大樣本多中心的RCT加以證實(shí)其臨床療效。