宋澤星，王無嬌，張印琳，謝曉曦 綜述，王德林 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院 400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院 400016；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 400016)

隨著人類基因組計(jì)劃的完成，學(xué)界發(fā)現(xiàn)人類基因組中基因數(shù)量約為2.5萬個(gè)，遠(yuǎn)少于預(yù)期[1]。由30億個(gè)堿基對所組成的人類基因組中，約1.5%的核酸序列可編碼蛋白質(zhì)，剩余的98.5%基因組均為非蛋白質(zhì)編碼序列[2]，在后基因組時(shí)代，通過研究大量長鏈非編碼RNA(long non-noding RNA，LncRNA)取得的研究成果，是近10余年來分子生物學(xué)和生命科學(xué)研究領(lǐng)域最重要的進(jìn)展之一[3]。近年來，大量研究表明LncRNA有多種類型和功能，其分子機(jī)制和功能十分復(fù)雜[4]。研究發(fā)現(xiàn)，在多種疾病發(fā)生、發(fā)展的異常分子調(diào)控中，LncRNA都發(fā)揮了重要作用，特別是在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中所扮演的角色遠(yuǎn)超人們的預(yù)期，LncRNA的相關(guān)研究有望成為腫瘤研究的一個(gè)重要突破。本文將介紹LncRNA PTENP1在常見泌尿系惡性腫瘤中的研究進(jìn)展。

1 LncRNA概述

LncRNA是一類由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，長度大于200 nt的RNA分子，具有與mRNA相似的結(jié)構(gòu)[3]。根據(jù)LncRNA不同的序列性質(zhì)或起源，可將其分為正義、反義、基因間、內(nèi)含子、正義重疊LncRNA及增強(qiáng)子RNA[5]。LncRNA很早就被研究人員發(fā)現(xiàn)，但是多年來LncRNA都被認(rèn)為是一種不能編碼蛋白質(zhì)，不具有生物學(xué)功能的RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄副產(chǎn)物，因此曾經(jīng)被學(xué)者稱為“暗物質(zhì)”[2]。近年的研究表明，大多數(shù)LncRNA在細(xì)胞和組織的增殖、分化過程中，都表現(xiàn)出了比較顯著的時(shí)空表達(dá)特異性，LncRNA在分子水平可通過染色質(zhì)修飾和染色體沉默、轉(zhuǎn)錄激活和干擾、基因組修飾及核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N機(jī)制參與多種生物學(xué)過程，并可通過表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等方式調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄及翻譯功能[6]。另外，近年來越來越多有關(guān)LncRNA 參與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制被學(xué)者們逐一揭示，如LncRNA MALAT被證實(shí)可參與非小細(xì)胞肺癌及肝癌的發(fā)生、發(fā)展，LncRNA DD3/PCA3、PCGEM1則被證實(shí)與前列腺癌有關(guān)[7-8]。大量LncRNA的研究證明，LncRNA PTENP1在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中表達(dá)發(fā)生明顯改變[9]。

2 LncRNA PTENP1概述

PTENP1 基因位于人染色體10q23，是人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten gene，PTEN)的一種假基因，為腫瘤抑制基因[10]。PTENP1在泌尿系惡性腫瘤中的表達(dá)十分普遍，具備一定生物學(xué)活性，具有部分腫瘤抑制作用，但本身不能翻譯蛋白。研究表明，PTENP1在多種惡性腫瘤細(xì)胞如乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、腎癌中與重要抑癌基因PTEN表達(dá)相關(guān)，可通過作用于多種微小RNA(micro RNA，miR)如miR-17、19b、21等，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程[10-13]。

3 LncRNA PTENP1與泌尿系惡性腫瘤

3.1LncRNA PTENP1與膀胱癌 研究發(fā)現(xiàn)在膀胱癌細(xì)胞系SCABER、HT-1376、J82、EJ、T24及5637細(xì)胞與膀胱癌臨床標(biāo)本里，LncRNA PTENP1與其對照組細(xì)胞系和臨床標(biāo)本相比表達(dá)降低，PTENP1基因存在異常甲基化，而PTENP1甲基化參與PTENP1低表達(dá)的調(diào)節(jié)；PTENP1在膀胱癌起抑癌基因樣作用，參與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展[11]。另外，YU等[12]發(fā)現(xiàn)在膀胱癌細(xì)胞系T24和5637中過表達(dá)PTENP1后可以在翻譯水平增加PTEN的表達(dá)，同時(shí)miR-17可以部分對抗PTENP1的抑癌功能，LncRNA PTENP1在膀胱癌中可能作為競爭性內(nèi)源RNA，通過PTENP1競爭結(jié)合miR-17，從而降低miR-17對抑癌基因PTEN的表達(dá)抑制來發(fā)揮其抑癌作用[14]。在膀胱癌臨床預(yù)后輔助檢查方面，LncRNA SPRY4-IT1則可作為判斷膀胱尿路上皮癌患者總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素[15]。

3.2LncRNA PTENP1與前列腺癌 研究表明，PTENP1在前列腺腫瘤患者中表達(dá)水平下調(diào)十分普遍，對前列腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲能力具有重要調(diào)節(jié)作用。PTENP1可以使PTEN蛋白表達(dá)減少，降低重要抑癌基因PTEN的性能，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖[10，16]。而在前列腺癌中，無論通過等位基因缺失還是由突變或表觀遺傳修飾引起的功能性損失，PTEN蛋白表達(dá)減少都可能導(dǎo)致侵襲性前列腺癌[17-18]。

3.3LncRNA PTENP1與腎癌 LncRNA PTNEP1在腎透明細(xì)胞癌中呈明顯低表達(dá)，抑癌基因PTEN在腎透明細(xì)胞癌中表達(dá)水平與PTENP1表達(dá)水平呈正相關(guān)，且腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞系中過表達(dá)PTENP1能提高PTEN表達(dá)水平；在腎透明細(xì)胞癌中，miR-21能夠靶向作用PTEN基因與PTENP1基因。DNA甲基化導(dǎo)致PTENP1低表達(dá)，PTENP1通過ceRNA調(diào)控機(jī)制與PTEN競爭miR-21調(diào)控PTEN的表達(dá)，使PTEN表達(dá)增加，進(jìn)而發(fā)揮抑癌功能[12]。HESSON等[19]研究指出，腎透明細(xì)胞癌中PTENP1的同源基因PTEN的CpG島存在異常甲基化，PTEN和PTENP1在抑制腎透明細(xì)胞癌的增殖遷徙方面起協(xié)同作用。LncRNA PTENP1在作為腎癌診斷標(biāo)志物方面的相關(guān)研究也較為熱門，WU等[20]通過對71例腎透明細(xì)胞癌患者，62例年齡、性別與之相匹配的健康志愿者，以及8例腎良性腫瘤患者的血清檢測和統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，由LncRNA-LET、PVT1、PANDAR、PTENP1和Linc00963組成的血清五聯(lián)LncRNA檢測能較好地輔助診斷腎透明細(xì)胞癌和腎良性腫瘤。BLONDEAU等[21]在腎透明細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)了許多新的lncRNA的轉(zhuǎn)錄物，其在作為腎透明細(xì)胞癌新的診斷生物標(biāo)志物方面有良好的應(yīng)用前景。

4 小 結(jié)

隨著后基因組時(shí)代研究的不斷突破，越來越多LncRNA被研究者發(fā)現(xiàn)，由于與mRNA相比，LncRNA對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)更精細(xì)，LncRNA表達(dá)的細(xì)胞或組織特異性會(huì)更高[22]，LncRNA在靶點(diǎn)治療方面潛力巨大，所以研究其對各種RNA的調(diào)控已經(jīng)成為下一代藥物的研究重點(diǎn)[23]。LncRNA PTENP1作為近年來泌尿系惡性腫瘤相關(guān)研究的熱點(diǎn)，目前對其復(fù)雜的機(jī)制和功能研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，臨床應(yīng)用也尚未起步。隨著探索的深入，LncRNA PTENP1在泌尿惡性腫瘤的診斷與治療中的作用將逐步顯現(xiàn)。