朱志超,張艷華,朱艷玲

（1．鶴壁煤業(yè)集團(tuán)（有限）公司總醫(yī)院藥劑科，河南 安陽(yáng) 458000；2．鶴壁煤業(yè)集團(tuán)（有限）公司總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 安陽(yáng) 458000）

頸動(dòng)脈狹窄（carotid artery stenosis，CAS）與腦 梗死關(guān)系密切，其中15%的缺血性腦卒中的發(fā)生與頸動(dòng)脈病變有關(guān)[1]。頸動(dòng)脈狹窄支架植入術(shù)不僅可以顯著改善CAS伴隨的癥狀，還能預(yù)防缺血性病癥的發(fā)生，是治療CAS的有效手段[2]。但支架植入后復(fù)發(fā)腦卒中、支架再狹窄等問題仍是治療的難點(diǎn)。研究表明，他汀類藥物（statins）具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、調(diào)節(jié)血脂、降低心腦血管事件發(fā)生率等作用，可用于心腦血管疾病的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防，特別是對(duì)動(dòng)脈狹窄具有穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)作用[3]。阿托伐他汀為典型他汀類藥物，目前關(guān)于阿托伐他汀的使用劑量仍存在爭(zhēng)議。本研究主要觀察不同劑量的阿托伐他汀預(yù)防CAS支架植入術(shù)后再狹窄的作用，為臨床用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年9月—2016年9月我院收治的86例CAS患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）診斷為CAS；年齡35～86歲；具備支架植入手術(shù)指征；既往無(wú)出血性腦血管病；無(wú)認(rèn)知功能障礙；未接受過(guò)頸動(dòng)脈支架植入術(shù)；均同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重視聽功能障礙者；新發(fā)腦梗死、腦出血者；有精神病史者；嚴(yán)重腦功能損傷者；甲狀腺功能減退者；對(duì)他汀類藥物過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為大劑量組和小劑量組，各43例。大劑量組男19例，女24例；平均年齡（65.45±8.21）歲；小劑量組男18例，女25例，平均年齡（67.47±10.39）歲。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

術(shù)前三天開始服用波立維片及腸溶阿司匹林片，在平板數(shù)字減影血管造影機(jī)上進(jìn)行頸動(dòng)脈支架植入術(shù)，所有患者均在全麻下，行血管造影，選擇合適的球囊及支架，手術(shù)成功率為100%。術(shù)后均給予抗血小板聚集、降糖及降壓等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，大劑量組給予阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20120050，規(guī)格：10 mg）20 mg，qd，po；小劑量組給予阿托伐他汀10 mg，qd，po。兩組均治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 狹窄程度進(jìn)展與減輕的判定 治療12個(gè)月后，復(fù)查兩組頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲（CDFI）檢查CAS程度，分為4級(jí)：輕度狹窄：動(dòng)脈內(nèi)徑縮?。?0%；中度狹窄：動(dòng)脈內(nèi)徑縮小30%～69%；重度狹窄：動(dòng)脈內(nèi)徑縮小70%～99%；完全閉塞[4]。

根據(jù)最高血流速度的變化情況評(píng)定CAS改善情況：當(dāng)治療后最高峰值血流速度與首次檢測(cè)值比較下降≥30 cm/s時(shí)為好轉(zhuǎn)；當(dāng)最高峰值血流速度增加≥30 cm/s時(shí)為進(jìn)展；當(dāng)最高峰值血流速度降低或增加在30 cm/s以內(nèi)時(shí)為穩(wěn)定。

1.3.2 腦卒中復(fù)發(fā)情況及神經(jīng)功能受損情況的測(cè)定 通過(guò)為期12個(gè)月的隨訪和門診復(fù)查，末次隨訪時(shí)間為2017年9月，記錄兩組12個(gè)月內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)情況，采用改良的RANKIN量表（mRS）[5]評(píng)估患者神經(jīng)功能受損情況。

1.3.3 血液指標(biāo)測(cè)定 兩組在服藥前及服藥12個(gè)月后禁食12 h，次日晨空腹抽取15 mL肘靜脈血，將其中13 mL以3500 r/min速度離心5 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tamor necrosis factor-α，TNF-α）水平（兩種試劑盒均為深圳晶美生物工程有限公司產(chǎn)品），采用黃嘌呤氧化法測(cè)定超氧化歧化酶（superoxiole dismntase，SOD）活性，采用硫代巴比妥法測(cè)定丙二醛（malonaldhyde，MDA）含量（兩種試劑盒均為南京建成生物工程研究所產(chǎn)品）；剩余2 mL置于裝有肝素（抗凝）的試管中，低溫離心，取血漿，測(cè)定氧化修飾低密度脂蛋白（oxidized lowdensity lipoprotein，ox-LDL）（試劑盒為武漢博士德生物工程有限公司產(chǎn)品）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后CAS情況比較

兩組治療前CAS狹窄程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后大劑量組CAS改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組mRS評(píng)分和腦卒中復(fù)發(fā)情況比較

在12個(gè)月隨訪期間，大劑量組腦卒中復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為4.65%；小劑量組復(fù)發(fā)10例，復(fù)發(fā)率為23.26%；大劑量組腦卒中復(fù)發(fā)率低于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后大劑量組mRS評(píng)分小于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后血IL-6、TNF-α、SOD、MDA及ox-LDL水平比較

治療后大劑量組血IL-6、TNF-α、MDA及ox-LDL水平低于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組SOD水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表1 兩組治療前后CAS情況比較

表2 兩組mRS評(píng)分和腦卒中復(fù)發(fā)情況比較

表3 兩組治療前后血IL-6、TNF-α、SOD、MDA及ox-LDL水平比較

3 討論

據(jù)報(bào)道，CAS是引起腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，支架植入術(shù)現(xiàn)已成為治療CAS的主要方法，不僅可以改善由CAS引起的各種癥狀，還可以預(yù)防缺血性腦卒中等事件的發(fā)生[6]。但支架植入后腦卒中復(fù)發(fā)及支架內(nèi)再狹窄等仍是術(shù)后亟待解決的問題。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)術(shù)后干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、支架內(nèi)再狹窄、調(diào)節(jié)血脂、抗炎等均有一定療效[7]。阿托伐他汀為臨床常用的他汀類藥物，本研究探討不同劑量阿托伐他汀對(duì)CAS支架植入術(shù)后再狹窄的預(yù)防作用，結(jié)果顯示，治療12個(gè)月后，大劑量組CAS改善情況顯著優(yōu)于小劑量組，腦卒中復(fù)發(fā)率顯著低于小劑量組，提示較大劑量的他汀類藥物可以有效地預(yù)防或減少CAS支架植入術(shù)患者腦卒中事件的復(fù)發(fā)。機(jī)制可能為阿托伐他汀能降低血小板活性，增強(qiáng)抗血小板藥物的活性，減少血栓的形成，最終減少腦卒中事件的復(fù)發(fā)[8]；阿托伐他汀可上調(diào)一氧化氮合酶（NOS）的水平，增加NOS生物利用度，從而減少自由基的產(chǎn)生，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，改善神經(jīng)功能，進(jìn)而預(yù)防腦卒中的再發(fā)生；也可能與阿托伐他汀的抗炎作用有關(guān)[9]。

本研究還通過(guò)改良的mRS評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能，發(fā)現(xiàn)大劑量組mRS評(píng)分顯著小于小劑量組，提示大劑量的他汀類藥物可更好的促進(jìn)CAS支架植入術(shù)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，這可能與他汀類藥物可以減少各種炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)[10]。阿托伐他汀可增強(qiáng)纖維蛋白溶解酶的作用，促進(jìn)血管及神經(jīng)的再生和突觸的形成，預(yù)防CAS再次產(chǎn)生；另外，阿托伐他汀減少炎癥因子的產(chǎn)生及炎性細(xì)胞的數(shù)目，進(jìn)而抑制局部炎癥反應(yīng)，減少對(duì)頸動(dòng)脈神經(jīng)組織的損傷[11]。

過(guò)往研究表明，CAS支架植入術(shù)后，支架本身及血管內(nèi)膜的重塑過(guò)程使炎癥反應(yīng)只增不減，各種炎癥介質(zhì)及炎癥細(xì)胞因子均參與病程發(fā)展，其中，IL-6及TNF-α與腦損害的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)，ox-LDL與頸動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，MDA及SOD主要用于清除氧自由基[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以顯著降低患者的IL-6、TNF-α、MDA及ox-LDL水平，增強(qiáng)SOD的活性，且具有一定劑量依賴性。他汀類藥物可通過(guò)抑制β-羥基-β-甲基戊二酸輔酶A(HMG CoA)合成酶，進(jìn)而減少膽固醇的合成，抑制炎癥因子的表達(dá)，減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低血清中的炎癥標(biāo)志物從而發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎功效，且劑量增大時(shí)，效果尤為明顯，這也為阿托伐他汀能夠有效地減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而預(yù)防頸動(dòng)脈狹窄支架植入后再狹窄的發(fā)生提供確切依據(jù)[13]。但本研究樣本量較少，無(wú)法做進(jìn)一步深入的機(jī)制分析，今后要擴(kuò)大樣本量，為探討阿托伐他汀預(yù)防CAS支架植入患者再狹窄的發(fā)生機(jī)制提供更有力、更確切的依據(jù)。

綜上所述，高劑量阿托伐他汀可有效預(yù)防CAS患者支架植入術(shù)后再狹窄的發(fā)生，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，減少炎癥反應(yīng)。本研究從預(yù)后、神經(jīng)功能、炎癥因子水平、血管狹窄程度等多個(gè)方面綜合評(píng)估大劑量和小劑量阿托伐他汀對(duì)CAS狹窄支架植入患者的治療效果，具有一定的參考價(jià)值。