張雪，陶興茹，裴保方，段彥彥，劉曉玲，李燕

（鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

萬(wàn)古霉素屬糖肽類(lèi)抗菌藥，是目前臨床上治療感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）、表皮葡萄球菌和腸球菌等革蘭陽(yáng)性球菌的重癥患者的首選藥物[1]。重癥監(jiān)護(hù)室新生兒常見(jiàn)的感染性疾病如新生兒肺炎和新生兒敗血癥，革蘭陽(yáng)性球菌是主要感染病原菌之一[2]。由此萬(wàn)古霉素在新生兒重癥感染治療中占有重要的地位。由于新生兒身體各器官發(fā)育還不完善，萬(wàn)古霉素在其體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與成人有較大的差異。研究顯示當(dāng)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度小于10 mg/L時(shí)容易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，萬(wàn)古霉素谷濃度高于15 mg/L可以顯著降低感染治療失敗率和增加腎毒性發(fā)生率[3]。為確保新生兒特別是早產(chǎn)兒的用藥安全，減少用藥過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)需隨時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以調(diào)整給藥劑量，使萬(wàn)古霉素血藥谷濃度維持在安全、有效的范圍（10～20 mg/L）[4-5]。為了解我院新生兒萬(wàn)古霉素的使用情況及血藥濃度監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀，本文抽取我院2016年7月1日－2017年6月30日收治的新生患兒病歷，參考2011年版《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》、《萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥臨床藥師指引》、《中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》、萬(wàn)古霉素最新說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)，分析我院新生兒萬(wàn)古霉素的使用情況。結(jié)果如下:

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2016年7月1日－2017年6月30日新生兒科應(yīng)用萬(wàn)古霉素并監(jiān)測(cè)血藥濃度的病例。通過(guò)電子病歷系統(tǒng)，查閱患兒的性別、年齡、診斷、病原學(xué)結(jié)果、萬(wàn)古霉素用法用量、使用療程、患兒轉(zhuǎn)歸情況等，對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)。

1.2 血藥濃度監(jiān)測(cè)

患兒應(yīng)用萬(wàn)古霉素為：注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（商品名：穩(wěn)可信，日本Eli Lilly Japan K. K.公司，注冊(cè)證號(hào)：H20080356，規(guī)格：500 mg/瓶），用藥劑量及時(shí)間按萬(wàn)古霉素說(shuō)明書(shū)中規(guī)定，每次給藥劑量為10～15 mg/kg，出生7 d內(nèi)的新生兒每12 h給藥1次，出生7～28 d的新生兒每8 h給藥一次，均通過(guò)靜脈泵入給藥。

采用熒光偏振免疫法測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥濃度，均于給藥第5～7次后，下次給藥前0.5～1 h采血2 mL為血樣，測(cè)定血藥谷濃度。使用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的AXSYM型熒光偏振免疫儀、萬(wàn)古霉素試劑盒、質(zhì)控盒和標(biāo)準(zhǔn)曲線盒相應(yīng)試劑盒，血樣處理方法均按試劑盒說(shuō)明書(shū)方法操作。

1.3 觀察指標(biāo)

①患兒基本資料；②萬(wàn)古霉素血藥濃度；③病原學(xué)檢查；④不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)用藥是否引起耳、肝、腎毒性。治療前后進(jìn)行聽(tīng)力篩查，及用藥前后尿素(Urea)、血肌酐(Cr)、尿素/血肌酐值(U/C)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等指標(biāo)。萬(wàn)古霉素相關(guān)腎毒性的定義不太嚴(yán)格，本研究采用以下判定標(biāo)準(zhǔn)：萬(wàn)古霉素治療期間，以開(kāi)始使用萬(wàn)古霉素治療后2次連續(xù)監(jiān)測(cè)到血清肌酐（Scr）水平上升，且絕對(duì)值上升5 mg/L（44.2 μmol/L）或升高值大于或等于基線水平的50%(以最高值為準(zhǔn))，視為與萬(wàn)古霉素相關(guān)的腎功能損傷[6]。⑤臨床療效。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)完全恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未恢復(fù)正常；進(jìn)步：病情有所好轉(zhuǎn)，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)效：用藥72小時(shí)后病情無(wú)明顯進(jìn)步或加重。

有效率=（痊愈+顯效+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本資料

共收集病例247例，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的114例，其中男72例，女42例；入院時(shí)平均體質(zhì)量（2.32±0.97）kg；平均住院天數(shù)（27.8±10.6）d。萬(wàn)古霉素血藥濃度為2～39 mg/L，平均血藥濃度（13.28±8.69）mg/L。臨床第一診斷新生兒敗血癥48例，新生兒肺炎31例，新生兒呼吸窘迫綜合征15例，新生兒缺氧缺血性腦病5例，化膿性腦膜炎、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎和先天性心臟病各4例，骨髓炎2例，彌散性血管內(nèi)凝血1例。

2.2 萬(wàn)古霉素血藥濃度

納入的114份病例中，有7例患兒測(cè)定了2次血藥濃度，共測(cè)定121例次，其中小于10 mg/L的56例，大于20 mg/L的19例，介于有效血藥濃度范圍（10～20 mg/L）內(nèi)的46例。《中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》推薦對(duì)于腎功能正常的患者，建議第3天（首次給藥48 h后）開(kāi)始監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度；對(duì)于腎功能不全的患者，推薦首次給藥72 h后開(kāi)始監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度。萬(wàn)古霉素的谷濃度應(yīng)控制在10～15 mg/L，既可以保證療效，又可避免發(fā)生細(xì)菌耐藥。指南推薦對(duì)于復(fù)雜性感染，如MRSA引起的心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等，要求萬(wàn)古霉素谷濃度應(yīng)達(dá)到15～20 mg/L。本研究于給藥后5～7個(gè)維持劑量時(shí)收集血樣，測(cè)量結(jié)果顯示：萬(wàn)古霉素血藥谷濃度在10～15 mg/L的占27.27%，在15～20 mg/L的占10.74%。

2.3 病原學(xué)檢查

所納入的病例均進(jìn)行了病原學(xué)送檢，檢出病原菌60例，陽(yáng)性率52.63%。其中感染2種細(xì)菌8例，有3種菌混合感染2例。標(biāo)本來(lái)源：痰液28例，血液23例，膿液及膿性分泌物3例，腦脊液、腹水及PICC管各2例。藥敏結(jié)果顯示44例對(duì)萬(wàn)古霉素高度敏感。病原菌監(jiān)測(cè)結(jié)果以G+球菌為主，表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌占所檢出病原菌的60%以上。見(jiàn)表1。

2.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

聽(tīng)力篩查未見(jiàn)異常；未出現(xiàn)腎功能損傷病例；治療前后患兒Urea、Cr、U/C、AST、ALT等各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 病原菌監(jiān)測(cè)結(jié)果

表2 臨床指標(biāo)

2.5 臨床轉(zhuǎn)歸

患兒平均用藥時(shí)間（15.3±5.2）d，根據(jù)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，痊愈67例，顯效32例，進(jìn)步12例，無(wú)效（放棄治療）3例，治療有效率為97.37%。

3 討論

3.1 新生兒萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性

細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)MRSA在全國(guó)的檢出率逐漸上升，成為重癥感染重要的革蘭陽(yáng)性菌。萬(wàn)古霉素是治療革蘭陽(yáng)性菌重癥感染的首選藥物之一[7]。由于萬(wàn)古霉素的不良反應(yīng)如耳、腎毒性與血藥濃度相關(guān)，臨床應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測(cè)血藥濃度。新生兒細(xì)胞外液體所占全身體液比值高，各器官發(fā)育未成熟，血漿清除率較成年人低，個(gè)體差異大[8]，應(yīng)用萬(wàn)古霉素出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能性更大。因此，為了規(guī)范和優(yōu)化新生兒萬(wàn)古霉素的應(yīng)用，有必要監(jiān)測(cè)血藥濃度。

3.2 萬(wàn)古霉素有效濃度

近年來(lái)隨著萬(wàn)古霉素“MIC漂移”及在成人MRSA感染中治療失敗的報(bào)道，人們開(kāi)始重新評(píng)估萬(wàn)古霉素的給藥劑量。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于萬(wàn)古霉素在兒童患者中的給藥劑量和血藥濃度水平之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議[5，9]，說(shuō)明書(shū)建議谷濃度不大于10 mg/L，而相關(guān)指南共識(shí)推薦萬(wàn)古霉素血藥濃度應(yīng)在10～15 mg/L。治療MRSA引起的重癥感染時(shí)，建議血藥濃度應(yīng)維持在15～20 mg/L，對(duì)于MRSA感染非嚴(yán)重的成人患者，萬(wàn)古霉素谷濃度不建議超過(guò)15 mg/L[3,5]。本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度在10～15 mg/L的占27.27%，在15～20 mg/L的占10.74%，原因可能是新生兒特別是早產(chǎn)兒細(xì)胞外液藥物濃度較高，表觀分布容積大，所以血藥濃度偏低。本研究中患兒的給藥劑量均為說(shuō)明書(shū)推薦劑量，有19例患兒初始測(cè)得谷濃度＜5 μg/mL，對(duì)此類(lèi)患兒，有必要調(diào)整劑量后再監(jiān)測(cè)血藥濃度。盡管已有研究表明高劑量60 mg/（kg·d）給予萬(wàn)古霉素療效更理想，且不良反應(yīng)未見(jiàn)增加[10]，但臨床上應(yīng)用時(shí)仍按說(shuō)明書(shū)推薦的初始劑量給藥，這可能由于高劑量屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，臨床擔(dān)心增加劑量會(huì)增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于重癥感染的新生兒，為確保療效和減少耐藥的發(fā)生，建議在萬(wàn)古霉素血藥濃度小于10 mg/L時(shí)，稍增加給藥劑量，提高血藥谷濃度至10 mg/L以上。

3.3 不良反應(yīng)

萬(wàn)古霉素存在腎毒性和耳毒性等不良反應(yīng)，新生兒肝腎功能發(fā)育不全，需慎用。《中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》指出，當(dāng)萬(wàn)古霉素谷濃度高于15 mg/L時(shí)，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的腎功能。一項(xiàng)meta分析報(bào)道萬(wàn)古霉素谷濃度與治療過(guò)程中腎毒性、耳毒性和病死率呈正相關(guān)，與肝功能無(wú)相關(guān)性[11]。另有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用萬(wàn)古霉素過(guò)程中建議檢測(cè)肝功能[12]。本研究監(jiān)測(cè)患兒使用萬(wàn)古霉素治療前后肝腎功能、聽(tīng)力等指標(biāo)，結(jié)果顯示所納入的患兒中無(wú)一例出現(xiàn)聽(tīng)力異常及血肌酐水平明顯升高；治療前后患兒Urea、Cr、U/C、AST、ALT等各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[6]。提示新生兒使用萬(wàn)古霉素說(shuō)明書(shū)推薦劑量，不會(huì)出現(xiàn)耳及肝腎功能損傷。

綜上所述，使用萬(wàn)古霉素治療新生兒革蘭陽(yáng)性菌感染的療效確切，為保障用藥安全，新生兒應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療時(shí)應(yīng)檢測(cè)血藥濃度，使其維持在有效濃度大于10 mg/L，從而減少細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，當(dāng)血藥濃度大于15 mg/L時(shí)，注意監(jiān)測(cè)腎功能。