劉沛濤

漯河市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 漯河 462000

腦膠質(zhì)瘤(brain glioma)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，其發(fā)病率約占顱內(nèi)腫瘤總發(fā)病率的40%～50%，且為惡性[1]。該病病理類型較多，患者多伴有癲癇、頭痛、惡心、嘔吐等臨床癥狀。目前，外科手術(shù)仍為腦膠質(zhì)瘤主要治療措施，但多項(xiàng)研究均表明，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤病灶主要呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，且發(fā)生于重要結(jié)構(gòu)，同時(shí)，正常腦組織與腫瘤組織間無(wú)清晰界限，導(dǎo)致單純實(shí)施手術(shù)難以完全切除病灶，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[2,3]。因此，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤臨床治療方式轉(zhuǎn)向綜合治療，其中放療及化療均為腦膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助治療的重要措施[4,5]。但趙東利等學(xué)者[6]研究顯示，單純采用放療的惡性腦膠質(zhì)瘤患者1、3、5年生存率僅為60.5%、25.5%、14.0%。近些年，替莫唑胺以安全性高、與其他藥物無(wú)疊加毒性、抗腫瘤譜廣等優(yōu)點(diǎn)在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤化療治療中得以推廣應(yīng)用，取得了良好效果[7,8]。本研究選取我院64例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者，分組探討術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療對(duì)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤臨床療效及酪氨酸激酶2和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 抽取2012年10月至2014年4月我院收治的64例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者，通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法分組，各32例。研究組女15例，男17例；年齡23～65歲，平均(44.63±9.63)歲；腫瘤部位：枕葉8例，頂葉11例，顳葉6例，額葉7例；病理分級(jí)：Ⅲ級(jí)19例，Ⅳ級(jí)13例。對(duì)照組女14例，男18例；年齡25～67歲，平均(45.02±10.01)歲；腫瘤部位：枕葉7例，頂葉12例，顳葉4例，額葉9例；病理分級(jí)：Ⅲ級(jí)20例，Ⅳ級(jí)12例。對(duì)比兩組性別、腫瘤部位、年齡等基線資料無(wú)明顯差異(P＞0.05)，可進(jìn)行對(duì)比研究，且本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合人民衛(wèi)生出版社第8版《外科學(xué)》中高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；③Karnofsky氏(KPS)評(píng)分＞60分；④血小板＞100×109/L，血紅蛋白＞90g/L，血白細(xì)胞＞4×109/L；⑤知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有化療及放療治療史者；②哺乳期或妊娠期女性；③納入研究前3個(gè)月內(nèi)采用免疫治療者；④并發(fā)嚴(yán)重內(nèi)科基礎(chǔ)疾病及感染性疾病者。

1.4 方法

1.4.1 對(duì)照組 采用放療聯(lián)合靜脈注射尼莫司汀化療治療：設(shè)備選用Precise直線加速器，指導(dǎo)患者取平臥位，以熱塑面罩將其頭部固定，實(shí)施CT斷層掃描(層厚為5mm)，采集解剖圖像及數(shù)據(jù)，并輸送至Plato治療計(jì)劃系統(tǒng)實(shí)施MRI及CT圖像融合；勾畫靶區(qū)與危險(xiǎn)器官(OAR)，腫瘤靶體積(GTV)：術(shù)后MRI顯示殘留病灶與術(shù)后殘腔，臨床靶體積(CTV)：GTV外放約2～3cm與周圍水腫區(qū)域，計(jì)劃靶體積(PTV)：CTV及GTV均外放約0.3cm；分割劑量為GTV-P：2.0～2.2Gy/次，5次/周，DT 60～66Gy/30f，CTV-P：1.8Gy/次，5次/周，DT 56Gy/30f。靜脈注射尼莫司汀化療方案：注尼莫司汀2.5mg/kg，1次/月，共化療3次。

1.4.2 研究組 采用放療聯(lián)合替莫唑胺(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060880)，放療措施及照射劑量同對(duì)照組；放療過(guò)程中同步服用替莫唑胺，75mg/(m2·d)，放療結(jié)束28d后服用替莫唑胺進(jìn)行輔助化療，150mg/(m2·d)，連續(xù)服用5d，28d為1個(gè)周期，連續(xù)服用4～6個(gè)周期。1、2年后進(jìn)行隨訪。

1.5 觀察指標(biāo) ①療程結(jié)束時(shí)統(tǒng)計(jì)兩組臨床療效，腫瘤完全消失，且1個(gè)月內(nèi)無(wú)新病灶出現(xiàn)為完全緩解；腫瘤最大垂直徑與最大直徑乘積減小≥50%，且1個(gè)月內(nèi)無(wú)新病灶出現(xiàn)為部分緩解；腫瘤最大垂直徑與最大直徑乘積減小或增大≤25%為穩(wěn)定；腫瘤體積增大＞25%或有新病灶出現(xiàn)為進(jìn)展；有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%[10]。②分別于入院時(shí)及療程結(jié)束時(shí)通過(guò)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)對(duì)兩組認(rèn)知功能及日常生活能力進(jìn)行評(píng)估，其中MMSE分值范圍為0～30分，分值越高表明認(rèn)知功能越良好；ADL分值范圍為0～56分，分值越高日常生活能力越強(qiáng)[11]。③選用美國(guó)BIO-TEK公司生產(chǎn)的ELX800酶標(biāo)儀，試劑盒由北京歐蒙生物技術(shù)有限公司提供，通過(guò)雙抗體夾心法測(cè)定酪氨酸激酶2(DDR2)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。④統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，根據(jù)NCI毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)分為Ⅰ～Ⅳ度。⑤統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組1、2年生存率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以表示計(jì)量資料，配對(duì)t檢驗(yàn)；以[例(%)]表示計(jì)數(shù)資料，配對(duì)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療有效率(65.63%)、疾病控制率(87.50%)高于對(duì)照組(40.63%、65.63%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后 MMSE及ADL評(píng)分變化比較 治療前兩組MMSE及ADL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后兩組各指標(biāo)評(píng)分均較治療前增高，且研究組MMSE及ADL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后 DDR2及VEGF OD值變化比較 治療前兩組DDR2及VEGFOD值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后兩組各指標(biāo)OD值均較治療前降低，且研究組DDR2及VEGF OD值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組均無(wú)患者出現(xiàn)Ⅲ及Ⅳ度不良反應(yīng)，研究組嘔吐、惡心、脫發(fā)、骨髓抑制發(fā)生率(40.63%、50.00%、34.37%、31.25%)與對(duì)照組(37.50%、43.75%、34.37%、25.00%)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見(jiàn)表4。

2.5 兩組1、2年生存率比較 研究組隨訪1年生存率(81.25%)與對(duì)照組(78.13%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，研究組隨訪2年生存率(65.63%)高于對(duì)照組(40.63%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表5。

表 2 兩組治療前后MMSE及ADL評(píng)分變化比較分)Tab 2 Comparison of MMSE and ADL scores before and after treatment in two groups points)

表 2 兩組治療前后MMSE及ADL評(píng)分變化比較分)Tab 2 Comparison of MMSE and ADL scores before and after treatment in two groups points)

時(shí)間 組別 MMSE ADL治療前研究組(n=32) 19.13±7.25 20.23±7.02對(duì)照組(n=32)20.06±6.42 20.08±6.96 t 0.543 0.085 P＞0.05 ＞0.05治療后研究組(n=32)27.29±4.24 32.39±10.75對(duì)照組(n=32)24.02±5.57 24.72±7.26 t 2.642 4.080 P＜0.05 ＜0.05

表 3 兩組治療前后DDR2及VEGF OD值變化比較Tab 3 Comparison of DDR2 and VEGF before and after treatment in two groups

表 3 兩組治療前后DDR2及VEGF OD值變化比較Tab 3 Comparison of DDR2 and VEGF before and after treatment in two groups

時(shí)間 組別 DDR2 VEGF治療前研究組(n=32)31.471±6.783 0.847±0.204對(duì)照組(n=32)30.872±6.414 0.851±0.197 t 0.363 0.080 P＞0.05 ＞0.05治療后研究組(n=32)21.365±5.416 0.147±0.133對(duì)照組(n=32)25.477±6.024 0.304±0.158 t 2.872 4.300 P＜0.05 ＜0.05

表 4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]Tab 4 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups[cases(%)]

3 討論

腦膠質(zhì)瘤主要發(fā)病于神經(jīng)外胚層，屬神經(jīng)上皮腫瘤，是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)惡性腫瘤疾病。Macdonald Glenn等[12]研究指出，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤好發(fā)于30～40歲，由于腫瘤生長(zhǎng)過(guò)度侵占正常腦組織空間而發(fā)生占位效應(yīng)，導(dǎo)致患者顱內(nèi)壓增高。此外，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤周邊組織浸潤(rùn)較廣泛，且腫瘤無(wú)邊界，進(jìn)展較快，因此，臨床療效及預(yù)后較差，其有效治療仍是當(dāng)前研究難點(diǎn)[13,14]。

目前，外科手術(shù)仍為腦膠質(zhì)瘤主要治療方式，毛德強(qiáng)等學(xué)者[15]認(rèn)為，通過(guò)外科手術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤，不僅能進(jìn)行明確診斷，且能切除腫瘤，降低顱內(nèi)壓，減小腫瘤、緩解臨床癥狀，但受腦膠質(zhì)瘤生物學(xué)特點(diǎn)(浸潤(rùn)廣泛、腫瘤無(wú)邊界等)影響，僅實(shí)施手術(shù)難以徹底切除病灶，且即使于顯微鏡下完全將腫瘤切除，并將切除邊緣向外擴(kuò)至2cm范圍組織，仍可有2%腫瘤細(xì)胞發(fā)生殘留。Christina 等[16]表明，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤具有原位復(fù)發(fā)特性，且多發(fā)生于距原發(fā)病灶2cm左右范圍中，而通過(guò)放療可有效殺除殘余腫瘤細(xì)胞，降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組DDR2及VEGF OD值均較治療前改善，進(jìn)一步佐證術(shù)后放療對(duì)改善高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者臨床療效意義重大，其主要原因在于本研究根據(jù)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者腫瘤部位及形態(tài)對(duì)靶區(qū)照射劑量予以調(diào)整，并集中照射腫瘤部位，可顯著改善治療效果。

表 1 兩組臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[cases(%)]

另從本研究可知，研究組臨床療效、DDR2及VEGFOD值優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，表明術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤效果更佳。高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤發(fā)病、進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸與腫瘤血管生成關(guān)系密切，通過(guò)抑制腫瘤血管生成，可減少腫瘤營(yíng)養(yǎng)成分?jǐn)z取量，以此減慢或抑制腫瘤生長(zhǎng)，致使腫瘤處于休眠狀態(tài)。孫文博學(xué)者[17]表明，新毛細(xì)血管生成需不同連續(xù)步驟、介導(dǎo)及抑制多種血管生成因子(生長(zhǎng)因子、趨化因子等)。新血管生成為評(píng)估高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤惡性程度及預(yù)后的重要指標(biāo)，VEGF在內(nèi)皮細(xì)胞移行與增殖過(guò)程中具有重要參與，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤內(nèi)腫瘤分泌VEGF明顯高于正常腦組織與其他正常器官。若VEGF表達(dá)水平增高，則會(huì)促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤血管增長(zhǎng)，進(jìn)而為腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供充足營(yíng)養(yǎng)成分，加劇病情。而DDR2為分布較廣泛的高度保守受體型酪氨酸激酶，其能促使細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶合成及分泌。國(guó)外大量研究證實(shí)，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中伴有低氧、炎癥等微環(huán)境異常變化，此類因素可上調(diào)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)DDR2表達(dá)水平，并使其分泌大量基質(zhì)金屬蛋白酶，推動(dòng)腫瘤進(jìn)展[18,19]。同時(shí)，DDR2含量越高，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力更強(qiáng)，其惡性程度及侵襲性越高。

李子煌[20]及Grossman Harry[21]等指出，替莫唑胺分子量較小，可于正常生理PH值條件下直接轉(zhuǎn)化為具有生理活性的物質(zhì)，且無(wú)需其他介質(zhì)幫助，并發(fā)揮較高細(xì)胞毒作用。同時(shí)，替莫唑胺進(jìn)入人體后于1～2h內(nèi)血藥濃度即可上升至峰值，發(fā)揮藥效，并能輕易透過(guò)血腦屏障直接作用于靶細(xì)胞，且其和蛋白結(jié)合率僅為15%左右，能有效避免和其他藥物產(chǎn)生相互作用。同時(shí)，研究組MMSE及ADL評(píng)分、2年生存率優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，表明該聯(lián)合干預(yù)方案在改善高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者認(rèn)知功能及日常生活活動(dòng)能力、提高生存率方面具有積極意義。主要是因放療在對(duì)腫瘤病變實(shí)施局部治療同時(shí)，可損壞血腦屏障，利于替莫唑胺作用于全身組織，消除潛在病灶，控制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。此外，Jeyapalan Jerrold等[22]表明，腫瘤細(xì)胞所處周期與其對(duì)放射線敏感性關(guān)系密切，而替莫唑胺為新型烷化劑，可對(duì)G1期腫瘤細(xì)胞形成周期特異性而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，與放療聯(lián)合治療可顯著提升腫瘤細(xì)胞殺除效果。同時(shí)，替莫唑胺可改善腫瘤細(xì)胞缺氧情況及局部血液循環(huán)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線敏感性，進(jìn)而提高放療效果。本研究中，兩組均未出現(xiàn)Ⅲ及Ⅳ度不良反應(yīng)，且兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)明顯差異(P＞0.05)，表明放化療聯(lián)合治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤不僅效果顯著，且安全性較為可靠。

綜上所述，術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤效果顯著，可有效降低酪氨酸激酶2和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)水平，改善患者認(rèn)知功能及日常生活能力，提高治療效果及生存率，且安全性較高。

表 5 兩組1、2年生存率比較[例(%)]Tab 5 Comparison of 1 and 2 year survival rates in two groups[cases(%)]