劉玉桂，韓麗

1.方城縣人民醫(yī)院兒科，河南 南陽 473200；2.安陽市婦幼保健院兒科，河南 安陽 455000

重癥手足口病(hand-foot and mouth disease，HFMD)為多發(fā)于小兒的傳染性疾患，病發(fā)時患兒多伴有手足、口腔部位皰疹及發(fā)熱等癥狀，若未及時治療可引發(fā)肺水腫、腦膜炎、心肌炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及患兒生命安全。既往臨床多采用利巴韋林注射液等抗病毒藥物治療，雖取得一定效果，但仍有部分患兒癥狀改觀不理想；結(jié)合大劑量甲潑尼龍可快速控制發(fā)熱等癥狀，避免轉(zhuǎn)化為危重癥，改善預(yù)后。布洛芬混懸液作為非甾體類抗炎藥物，具有鎮(zhèn)痛、解熱、消炎等多重功效，應(yīng)用于重癥HFMD患兒，效果較佳[1]?；诖吮狙芯繉⒉悸宸一鞈乙号c大劑量甲潑尼龍沖擊聯(lián)合應(yīng)用于重癥HFMD患兒，探討其治療效果及對患兒血清磷酸肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平的影響。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取方城縣人民醫(yī)院2011年6月至2017年8月收治的60例重癥HFMD患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分組，對照組30例，女13例，男17例；年齡1～8歲，平均年齡(5.30±1.40)歲；病程1～3d，平均病程(1.30±0.30)d；戶籍性質(zhì)：農(nóng)村20例，城鎮(zhèn)10例。觀察組30例，女14例，男16例；年齡1～9歲，平均年齡(5.60±1.50)歲；病程1～3d，平均病程(1.50±0.40)d；戶籍性質(zhì)：農(nóng)村21例，城鎮(zhèn)9例。比較兩組基線資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《手足口病診療指南》中重癥HFMD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；對本研究所用藥物成分無禁忌；年齡范圍＜10歲；患兒或家屬知情同意本研究。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并神經(jīng)源性肺水腫；目前正在使用激素類藥物治療者；合并血液系統(tǒng)疾患；先天性心臟病患兒；慢性病毒性肝炎或慢性腎炎患兒；伴有嚴(yán)重精神疾患。

1.3 方法 對照組給予抗病毒、抗感染、補(bǔ)液、免疫調(diào)節(jié)、糾正水電解質(zhì)失衡、吸氧等常規(guī)治療，注意清潔患兒皮膚皰疹及口腔，防止?jié)€。靜脈滴注10～15mg/(kg·d)利巴韋林注射液(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064389)+100～250mL葡萄糖溶液(5%)，2次/d，連續(xù)治療5d。觀察組于以上基礎(chǔ)上靜脈滴注4～6mg/(kg·d)甲潑尼龍(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030727)，連用5d；同時口服10mg/kg布洛芬混懸液(北京韓美藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084005)治療，3次/d，連用3d。

1.4 血清學(xué)指標(biāo)檢測 抽取4mL空腹靜脈血，以3000r/min轉(zhuǎn)速離心處理10～15min，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、CK、LDH水平。

1.5 評定標(biāo)準(zhǔn) 治療5d后口痛、發(fā)熱、口角流涎等癥狀加重或無改善，口腔潰瘍未愈合，皮疹未消退，白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell，WBC)未改善為無效；癥狀明顯改善，口腔潰瘍大部分愈合，皮疹隱退，WBC基本復(fù)常為有效；癥狀基本消失，口腔潰瘍完全愈合，皮疹消退，WBC復(fù)常，且未發(fā)生其他系統(tǒng)并發(fā)癥為顯效[3]。總有效率=(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標(biāo) ①治療效果。②治療前及治療5d后血清IL-6、CRP、TNF-α水平變化情況。③治療前、治療5d后血清CK、LDH水平變化情況。④不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以表示計量資料，t檢驗(yàn)，[例(%)]表示計數(shù)資料，χ2檢驗(yàn)，差異顯著為P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組治療總有效率(96.67%)高于對照組(73.33%)(P＜0.05)。見表1。

2.2 炎性因子水平 治療5d后與對照組比較，觀察組血清IL-6、CRP、TNF-α水平較低(P＜0.05)。見表2。

2.3 血清CK、LDH水平 治療5d后與對照組比較，觀察組血清CK、LDH水平較低(P＜0.05)。見表3。

2.4 不良反應(yīng) 觀察組出現(xiàn)1例惡心嘔吐、1例下肢水腫、2例嗜睡，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%(4/30)；對照組出現(xiàn)2例眩暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(2/30)；組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.185，P=0.667)。

表 1 對比兩組臨床治療效果[例(%)]Tab 1 Comparison the effect of clinical treatment of two groups[cases(%)]

3 討論

重癥HFMD病情進(jìn)展迅速、病情危急，具有一定的病死風(fēng)險，因此一旦發(fā)現(xiàn)需及時給予對癥治療。學(xué)者郭義軍[4]研究指出IL-6、TNF-α等炎性因子參與了重癥HFMD的發(fā)病過程。IL-6是由平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞分泌的前炎性細(xì)胞因子，可凝聚血小板，增加血黏度，形成血栓，引發(fā)微循環(huán)障礙，促進(jìn)重癥HFMD的發(fā)生；TNF-α可刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用，致使機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)，參與重癥HFMD的病生理過程。此外CRP水平可與炎癥反應(yīng)同步變化，出現(xiàn)感染早期其水平即會迅速升高，與重癥HFMD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密[5]。因此下調(diào)各血清炎性因子水平可作為臨床治療重癥HFMD的重要靶點(diǎn)。

甲潑尼龍是一種糖皮質(zhì)激素，可通過抑制血小板活化系統(tǒng)，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制前列腺素分泌，減輕炎癥反應(yīng)；同時其具有保護(hù)溶酶體膜穩(wěn)定性及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的作用，可將內(nèi)毒素進(jìn)入細(xì)胞的路徑阻斷，抑制內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生，緩解發(fā)熱癥狀，大劑量的甲潑尼龍靜脈滴注進(jìn)入機(jī)體后可迅速發(fā)揮藥效，促進(jìn)癥狀消退。李軍軍[6]指出布洛芬輔佐常規(guī)藥物治療重癥HFMD效果更佳，可促進(jìn)潰瘍愈合，縮短患兒住院時間，治療總有效率高達(dá)93.24%。布洛芬混懸液作為口服抗炎藥物，口服進(jìn)入機(jī)體后可被迅速吸收，發(fā)揮持久藥效，可通過抑制前列腺素E2合成，阻止NF-κB抑制劑的降解，下調(diào)炎癥啟動因子的表達(dá)，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而改善患兒臨床癥狀，促進(jìn)其病情轉(zhuǎn)歸；且該藥物于肝臟內(nèi)代謝，一般體內(nèi)無稽留，安全性高。與大劑量甲潑尼龍聯(lián)合使用可發(fā)揮藥物間協(xié)同效應(yīng)，互增藥效，共同促進(jìn)患兒皰疹、發(fā)熱等癥狀消退。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療5d后血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于對照組，治療總有效率高于對照組(P＜0.05)，可見布洛芬混懸液聯(lián)合大劑量甲潑尼龍沖擊可抑制重癥HFMD患兒炎癥反應(yīng)，提高療效。

此外有研究發(fā)現(xiàn)重癥HFMD可在一定程度上損傷患兒心肌、加重其病情進(jìn)展[7]。心肌細(xì)胞在外界各因素刺激下可促使多種心肌酶釋放入血，增加心肌酶濃度，加重病情。CK、LDH為敏感性及特異性均較高的心肌酶標(biāo)志物，其水平變化直接反映患兒心肌受損程度。因此在減輕炎癥反應(yīng)的同時減輕心肌受損有助于保護(hù)患兒心肌功能，促進(jìn)其康復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療5d后血清CK、LDH水平低于對照組(P＜0.05)，說明布洛芬混懸液結(jié)合大劑量甲潑尼龍有助于改善患兒心肌功能。同時本研究發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，可見在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用大劑量甲潑尼龍及布洛芬混懸液，并不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性高。

綜上所述，布洛芬混懸液聯(lián)合大劑量甲潑尼龍沖擊應(yīng)用于重癥HFMD患兒，效果顯著，主要體現(xiàn)在患兒各炎性因子水平下調(diào)、血清CK與LDH水平降低方面，且聯(lián)合用藥安全可靠，值得兒科推廣應(yīng)用。

表 2 對比兩組治療前后血清炎性因子水平Tab 2 Comparison of serum inflammatory factors in two groups before and after treatment

表 2 對比兩組治療前后血清炎性因子水平Tab 2 Comparison of serum inflammatory factors in two groups before and after treatment

時間 組別 例數(shù) IL-6(ng/L) TNF-α(μg/L) CRP(mg/L)治療前觀察組 30 218.80±27.20 23.30±2.88 23.45±5.25對照組 30 218.30±26.40 23.80±2.72 24.01±4.60 t—0.072 0.691 0.439 P—0.943 0.492 0.662治療5d后觀察組 30 104.60±13.41 12.05±1.40 10.08±1.22對照組 30 124.10±14.35 14.70±1.72 15.40±3.60 t—5.438 6.545 7.666 P—0.000 0.000 0.000

表 3 對比兩組血清CK、LDH水平，U/L)Tab 3 Comparison of the levels of serum CK and LDH in the two groups，U/L)

表 3 對比兩組血清CK、LDH水平，U/L)Tab 3 Comparison of the levels of serum CK and LDH in the two groups，U/L)

組別 例數(shù) CK LDH治療前 治療5d后 治療前 治療5d后觀察組 30 38.80±4.79 24.60±3.22 365.70±45.78 126.40±15.76對照組 30 38.32±4.26 30.20±3.60 364.30±45.89 260.80±38.69 t—0.410 6.351 0.118 17.621 P—0.683 0.000 0.906 0.000