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        維生素D基因多態(tài)性研究進展

        2019-03-19 15:37:06
        廣西醫(yī)學(xué) 2019年21期
        關(guān)鍵詞:易感性負相關(guān)多態(tài)性

        楊 霞 趙 琳

        (昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科,云南省昆明市 650101,電子郵箱:1324705277@qq.com)

        【提要】 維生素D是一類脂溶性維生素,是機體重要的類固醇激素。維生素D缺乏不僅會引起佝僂病,還會對人體內(nèi)分泌、呼吸、心血管、免疫、消化等系統(tǒng)產(chǎn)生影響。遺傳是影響維生素D水平的主要因素之一,維生素D轉(zhuǎn)運、代謝通路中相關(guān)基因多態(tài)性與維生素D水平和疾病易感性是當(dāng)前科學(xué)研究的熱點。本文就近年來維生素D相關(guān)基因多態(tài)性研究進展進行綜述。

        維生素D不僅是脂溶性維生素,還是機體重要的類固醇激素,它通過內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌方式發(fā)揮廣泛的生理作用,在機體鈣磷代謝及內(nèi)分泌、呼吸、循環(huán)、免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。維生素D進入肝臟后,被25-羥化酶(CYP2R1,CYP27A1,CYP3A4基因編碼)轉(zhuǎn)化成25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D],因25(OH)D生物學(xué)活性低,在血液中需與維生素D結(jié)合蛋白(GC基因編碼)結(jié)合而被轉(zhuǎn)運至腎臟,其在腎臟1-α羥化酶(CYP27B1基因編碼)作用下轉(zhuǎn)化成維生素D的活性形式1,25-二羥維生素D[1,25-hydroxyvitamin D,1,25(OH)2D],1,25(OH)2D與維生素D受體結(jié)合后可發(fā)揮多種生物學(xué)作用,而25(OH)D和1,25(OH)2D被24-羥化酶(CYP24A1基因編碼)降解排出體外,以保護靶器官或組織免受過量維生素D信號傳導(dǎo)[1]。非遺傳因素及遺傳因素是決定人體維生素D水平的兩個因素,非遺傳因素包括孕母營養(yǎng)、疾病藥物、人種、膚色、日照、喂養(yǎng)、維生素D補充等[2]。近年來維生素D轉(zhuǎn)運、代謝通路中相關(guān)基因多態(tài)性與維生素D水平和疾病易感性成為研究的熱點。本文就近年維生素D相關(guān)基因多態(tài)性的研究進展進行綜述。

        1 維生素D受體基因

        維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)廣泛分布于全身器官、組織、細胞中,其與配體結(jié)合后能產(chǎn)生一系列信號通路,參與許多靶基因的調(diào)控,在細胞分化及生長、程序性細胞死亡、血管生成、炎癥、免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用[3]。VDR基因位于染色體12q13.11,VDR信號通路中單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)研究最為廣泛的是ApaI、BsmI、FokI和TaqI。ApaI與BsmI均位于VDR基因內(nèi)含子8,SNP位點分別為rs7975232、rs1544410,有研究認為二者并不影響VDR mRNA和蛋白質(zhì)的含量,但可促進VDR mRNA的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性,增加維生素D受體的活性[4]。FokI位于VDR基因外顯子2,SNP位點為rs2228570,能編碼產(chǎn)生大小、活性不同的蛋白質(zhì);TaqI位于VDR基因外顯子9,SNP位點為rs731236;TaqI多態(tài)性使得VDR基因的第352個密碼子出現(xiàn)ATC-ATT突變,然而突變前后的密碼子均編碼異亮氨酸,因此并不影響VDR的氨基酸序列[5]。其他VDR基因SNP位點有Cdx2(rs11568820)、rs7970314,rs7976091、rs2238136、rs10783219。VDR基因多態(tài)性分布情況在不同人種、民族、地區(qū)間存在不同程度的差異,其中rs10783219被發(fā)現(xiàn)與西班牙裔人群的25(OH)D水平相關(guān)[1]。VDR基因的SNP在維生素D轉(zhuǎn)運和代謝途徑中與嚴(yán)重呼吸道合胞病毒感染、結(jié)核、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)直腸腫瘤、自身免疫性甲狀腺疾病、黑色素瘤、牙周炎、腎細胞腫瘤、痛風(fēng)、多發(fā)性硬化、艾滋病、帕金森病等疾病易感性有關(guān)[1,5-7]。

        2 GC基因

        GC基因是兩個常染色體共顯性等位基因GC1和GC2的產(chǎn)物,位于染色體4q13.3。GC基因編碼維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein,DBP),大部分維生素D代謝物主要與DBP結(jié)合后,被轉(zhuǎn)運至不同的靶器官和組織。研究表明維生素D代謝物的濃度與血清DBP水平呈正相關(guān)[8]。

        Ahn等[9]研究結(jié)果顯示,GC基因SNP(rs2282679、rs4588、rs7041、rs1155563)與25(OH)D水平呈負相關(guān),rs12512631與25(OH)D水平呈負相關(guān),而rs1155563與rs2282679、rs7041高度連鎖不平衡。Wang等[10]研究結(jié)果顯示,GC基因SNP rs2282679與25(OH)D水平呈負相關(guān),同時發(fā)現(xiàn)GC基因SNP rs17467825、rs2298850與25(OH)D水平呈負相關(guān),rs2282679和rs7041、rs1155563連鎖不平衡;rs2298850與rs4588高度連鎖不平衡。Jiang等[11]發(fā)現(xiàn),GC基因SNP rs2282679與25(OH)D水平呈負相關(guān)。在維生素D代謝和運輸途徑中GC基因rs7041及rs4588多態(tài)性與乳腺癌、慢性阻塞性肺疾病、肝細胞癌、肺癌、結(jié)核易感性有關(guān),rs1155563和rs17467825高度連鎖不平衡,二者均與慢性阻塞性肺疾病有關(guān)[1]。

        3 DHCR7/NADSYNI基因

        DHCR7編碼7-脫氫膽固醇還原酶,催化7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇,即25(OH)D的前體。DHCR7/NADSYNI基因位于染色體11q13.4,分子大小為55 kDa,包含475個氨基酸。NADSYNI編碼煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)合成酶1的合成,NAD合成酶1是催化NAD生物合成的最終步驟[12]。

        Prabhu等[13]研究發(fā)現(xiàn),DHCR7/NADSYN1基因的SNP對維生素D水平的作用不一致,其中當(dāng)研究樣本量大于2 000例時,最小等位基因與較低的25(OH)D水平相關(guān),當(dāng)研究樣本量小于2 000例時,最小等位基因與25(OH)D水平無關(guān)。Ahn等[9]研究發(fā)現(xiàn)DHCR7/NADSYN1基因rs3829251與25(OH)D水平呈負相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn),DHCR7/NADSYN1基因rs12800438與25(OH)D水平呈負相關(guān);rs4945008、rs4944957、rs12785878、rs7944926、rs3794060與25(OH)D水平呈負相關(guān),其中rs4945008、rs4944957、rs3794060與rs12785878高度連鎖不平衡[1,10]。Jiang等[11]研究發(fā)現(xiàn),DHCR7/NADSYN1基因rs12785878與25(OH)D水平呈負相關(guān)。Alloza等[14]研究發(fā)現(xiàn),在維生素D轉(zhuǎn)運和代謝途徑中,DHCR7基因rs12785878多態(tài)性與多發(fā)性硬化易感性有關(guān)。

        4 CYP基因

        食物和皮膚來源的維生素D缺乏活性,CYP2R1、CYP3A4和CYP27A1編碼25羥化細胞色素P450酶,使維生素D在肝臟轉(zhuǎn)換為具有生物活性的25(OH)D。CYP2R1位于染色體11p15.2,研究發(fā)現(xiàn),CYP2R1基因SNP位點rs2060793、rs10741657、rs7116978、rs10500804、rs1993116、rs12794714與25(OH)D水平呈負相關(guān)[9-10]。Jiang等[15]研究也證實了CYP2R1(rs10741657)與25(OH)D水平相關(guān),且CRP2R1(rs117913124)是影響25(OH)D水平的獨立因素。CYP3A4位于染色體7q21.1,CYP3A4基因rs2740574多態(tài)性與前列腺癌易感性有關(guān)[16]。CYP27A1位于染色體2q35,在維生素D代謝和轉(zhuǎn)運途徑中,CYP27A1基因rs17470271多態(tài)性與哮喘易感性有關(guān)[17]。

        CYP24A1位于染色體20q13.2,其編碼24羥化細胞色素P450酶,可將25(OH)D和1,25(OH)2D分別降解為24,25(OH)2D和1,24,25(OH)3D,從而維持血清25(OH)D和1,25(OH)2D的動態(tài)平衡。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)CYP24A1(rs6013897)與25(OH)D水平呈負相關(guān)。Jiang等[11]研究發(fā)現(xiàn)CYP24A1(rs17216707)與25(OH)D水平呈負相關(guān)。Jolliffe[1]等研究發(fā)現(xiàn),在維生素D代謝和轉(zhuǎn)運途徑中,CYP24A1基因的rs2762934多態(tài)性與年齡相關(guān)性黃斑變性有關(guān),CYP24A1基因的rs2762939多態(tài)性與冠狀動脈鈣化有關(guān)。

        CYP27B1位于染色體12q14.1,其編碼對25(OH)D的1-α-羥基化進行催化的線粒體細胞色素P450酶,在腎臟羥化后的25(OH)D才能形成活性較高的1,25(OH)2D。研究發(fā)現(xiàn)CYP27B1(rs118204009)與1,25(OH)2D水平呈負相關(guān),其可導(dǎo)致CYP27B1功能完全喪失[18]。在維生素D代謝和運輸途徑中,CYP27B1基因rs10877012多態(tài)性與自身免疫性Addison病、丙型肝炎易感性有關(guān)[19],CYP27B1基因rs4646537多態(tài)性與高血壓易感性有關(guān)[20]。

        5 其他基因

        視黃酸X受體α(retinoid X receptor α,RXRα)位于染色體9q34.3,RXRα基因編碼的產(chǎn)物異源二聚體視黃酸X與VDR結(jié)合,介導(dǎo)維生素D的生物學(xué)作用。Hibler等[21]研究發(fā)現(xiàn),25(OH)D濃度隨RXRα(rs9409929)等位基因A的復(fù)制增加而增加。在維生素D代謝和運輸途徑中,RXRα(rs7861779)的A等位基因可增加結(jié)腸直腸腫瘤風(fēng)險[1]。

        脂蛋白相關(guān)受體2位于染色體4q35.1,其與cubilin通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用參與腎臟重吸收25(OH)D。在維生素D代謝和運輸途徑中,脂蛋白相關(guān)受體2的rs3755166多態(tài)性可增加我國漢族人群阿爾茨海默病的易感性[1]。cubilin是一種外周膜蛋白,位于染色體10p12.31,分子量為460 kDa,在腎臟近端小管、腸道上皮和胎盤等多種組織中均有表達。cubilin通過內(nèi)吞作用參與腎臟重吸收25(OH)D-DBP復(fù)合物,若cubilin功能缺陷,尿中25(OH)D丟失增加。在維生素D代謝和運輸途徑中,cubilin基因rs3740165多態(tài)性可增加Ⅰ型糖尿病易感性[22]。

        2018年Jiang等的GWAS Meta分析發(fā)現(xiàn)了兩個新的SNP位點,這也是研究者們首次在維生素D代謝通路外發(fā)現(xiàn)了影響血清25(OH)D濃度的新的基因位點[11]。AMDHD1位于12號染色體,SNP位點為rs10745742;SEC23A是SEC23同系物A,是外殼蛋白復(fù)合物Ⅱ的組分,編碼SEC23亞家族的成員,其位于14號染色體,SNP位點為rs8018720。在真核細胞中,SEC23A分泌蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成,包裝成外殼蛋白復(fù)合物Ⅱ包被的囊泡,并運輸至高爾基體。作為外殼蛋白復(fù)合物Ⅱ復(fù)合體的一部分,SEC23在促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體蛋白運輸中發(fā)揮重要作用。研究顯示,SEC23A突變導(dǎo)致膠原分泌缺陷,與顱縫發(fā)育不良有關(guān),且AMDHD1基因編碼參與組氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸和色氨酸分解代謝途徑,AMDHD1突變與非典型脂肪瘤相關(guān)[11]。

        GC(rs2282679)、NADSYN1/DHCR7(rs12785878)、CYP2R1(rs10741657)、CYP24A1(rs17216707) 在調(diào)控循環(huán)25(OH)D濃度中發(fā)揮重要作用,是由于這4個易感基因位點位于或接近維生素D合成、轉(zhuǎn)運和降解的基因編碼區(qū)[15]。

        綜上所述,維生素D在疾病易感性、預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用,但今后仍需要更大規(guī)模的研究來發(fā)現(xiàn)其他的維生素D基因SNP位點,并探討基因變異和基因-基因相互作用對血清25(OH)D的作用。

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