鐘旋， 張溫麑， 蔡雙明

廣東省婦幼保健院MICU(廣東廣州 511400)

A組鏈球菌感染(GAS)是一種罕見、潛在的致命性感染。在過去，盡管有抗生素治療嚴(yán)重感染，侵襲性化膿性鏈球菌感染導(dǎo)致的總病死率仍有15%～20%，A組鏈球菌感染引起的中毒性休克綜合征(GAS-TSS)是侵襲性β鏈球菌感染最嚴(yán)重的類型，8%～13%患者發(fā)展為鏈球菌中毒性休克綜合征(STSS)[1]。如果發(fā)展至感染性休克，病死率達(dá)40%～60%。今天，盡管在發(fā)展中國家，侵襲性GAS感染比較少見，但是仍可導(dǎo)致產(chǎn)后膿毒癥、壞死性筋膜炎、TSS患者的病死率達(dá)40%[2]。工業(yè)化國家關(guān)于侵入性GAS感染周期性出現(xiàn)的報道可以追溯到20世紀(jì)80年代，目前估計在這些國家的發(fā)病率為(3～4)/100 000。嬰兒、孕婦和老年患者發(fā)生GAS感染的風(fēng)險增加。GAS有一組致病因素，可以加強其侵入能力，細(xì)菌產(chǎn)生的超抗原毒素激活大量T細(xì)胞，導(dǎo)致鏈球菌中毒性休克綜合征[3]?，F(xiàn)將1例GAS-TSS合并妊娠病例報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女，33歲，孕2產(chǎn)1。因“停經(jīng)36+3周，發(fā)熱3 h”于2017年12月28日23：55急診入住我院產(chǎn)科?；颊呤且幻變簣@老師，發(fā)病之前接觸過上呼吸道感染的兒童。入院體格檢查：體溫39.5℃，脈搏145次/min，呼吸20次/min，血壓139/61 mmHg。心肺腹未及明顯異常，四肢無水腫。產(chǎn)科檢查：宮高36 cm，腹圍96 cm，胎位LOA，胎心率185次/min，腹軟，未捫及宮縮。肛查：宮口未開，宮頸管長3 cm，胎膜未破，宮頸評2分。

1.2 入院診斷 (1)發(fā)熱查因；(2)孕2產(chǎn)1宮內(nèi)妊娠36+3周單活胎LOA 高危妊娠；(3)胎兒宮內(nèi)窘迫；(4)妊娠合并子宮瘢痕；(5)球拍狀胎盤；(6)竇性心動過速。

1.3 治療 入院后予哌拉西林舒巴坦抗感染及退熱等處理，完善相關(guān)檢查：急診超聲：宮內(nèi)妊娠，單活胎。臍動脈血流頻譜正常范圍。胎兒超聲四項生物物理評分總分：6分。血常規(guī)、凝血功能未見明顯異常。入院后胎監(jiān)出現(xiàn)頻發(fā)減速，最低減至80次/min，考慮孕婦高熱引起胎兒窘迫，于2017年12月29日凌晨在局麻+全麻下急診剖宮產(chǎn)術(shù)。術(shù)中娩出一活嬰，新生兒因高熱轉(zhuǎn)NICU監(jiān)護(hù)，羊水清。宮縮乏力，給予藥物促宮縮治療，并行雙側(cè)子宮動脈上行支結(jié)扎術(shù)。檢查腹膜及腹直肌活躍滲血給予局部縫合止血。術(shù)中出血300 mL。術(shù)后子宮收縮差，按壓子宮后可見暗紅色血液約300 mL流出，給予宮腔球囊填塞術(shù)，陰道流血明顯減少。急查血常規(guī)、凝血功能等檢驗，并給予靜脈滴注氨甲環(huán)酸及蛇毒血凝酶注射液，同時備纖維蛋白原，聯(lián)系血庫備紅細(xì)胞懸液及新鮮冰凍血漿。術(shù)后轉(zhuǎn)MICU進(jìn)一步監(jiān)護(hù)治療。

轉(zhuǎn)入MICU后繼續(xù)予哌拉西林舒巴坦+奧硝唑抗感染、奧司他韋抗病毒、促宮縮、止血、補液、維持電解質(zhì)平衡等處理，同時凝血功能回報提示彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)狀態(tài)，遂輸注纖維蛋白原、新鮮冰凍血漿、冰凍血漿及冷沉淀等改善凝血，并予地塞米松靜脈滴注，同時予護(hù)胃處理。9：00左右取出宮腔球囊，清出陰道內(nèi)暗紅色積血及凝血塊約900 mL。予卡前列素氨丁三醇注射液肌內(nèi)加強宮縮，9：15血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)6.36×109·L-1，血紅蛋白84 g/L，血小板47×109·L-1。9：25凝血功能回報：纖維蛋白原0.68 g/L，部份活化凝血酶原時間70.2 s，凝血酶原時間15.2 s。繼續(xù)按摩子宮并給予繼續(xù)輸注新鮮冰凍血漿及纖維蛋白原等，行股靜脈穿刺置管術(shù)，繼續(xù)快速補液。迅速調(diào)集紅細(xì)胞、血小板、血漿、纖維蛋白原和冷沉淀糾正患者凝血功能，并行子宮動脈栓塞術(shù)?；颊咚徒槿胧倚凶訉m動脈栓塞術(shù)后患者返MICU病房后仍有陰道活動性出血，剖宮產(chǎn)術(shù)至此時出血約2 449 mL，遂送手術(shù)室在氣管插管全麻下行“剖腹探查術(shù)”。術(shù)中見腹腔內(nèi)大量暗紅色血液，子宮質(zhì)軟如袋狀，大小如孕5+月，表面呈紫藍(lán)色。術(shù)中宮腔、腹腔積血及術(shù)中出血共計1 650 mL。術(shù)后患者繼續(xù)留手術(shù)室搶救，繼續(xù)補充血制品糾正凝血功能障礙及貧血，期間密切監(jiān)測患者生命體征，予血管活性藥物維持血壓，予激素靜脈滴注，碳酸氫鈉糾酸等，并更改抗感染方案為美羅培南+奧硝唑。14：00復(fù)查凝血功能：部份活化凝血酶原時間>180 s，凝血酶原時間23.0 s，活動度28.0%，纖維蛋白原1.01 g/L，凝血酶時間28.4 s。15：35接檢驗科報危急值，口頭報告術(shù)前抽的血培養(yǎng)陽性，涂片可見革蘭陽性球菌，予加用萬古霉素。予積極搶救后，患者凝血功能障礙及貧血仍未糾正，生命體征不平穩(wěn)，期間反復(fù)與患者家屬溝通，告知患者病情危重。請多位外院專家會診，繼續(xù)積極搶救，在手術(shù)室留觀期間盆腔引流管中仍有大量暗紅色液體流出，再次開腹行紗塊填塞止血，手術(shù)期間患者血氧飽和度進(jìn)行性下降，呼吸機(jī)管道中可吸出血性液體，患者全身水腫，行肺部X線檢查提示：雙肺炎癥，雙側(cè)胸腔積液，肺水腫。監(jiān)測患者動脈血氣：pH=6.85，血鉀6.8 g/L，遂行連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)治療。18：00患者血壓測不出，唇色紫紺，全身花斑。18：30患者血氧飽和度及心率進(jìn)一步下降，并予腎上腺素間斷推注，但患者生命體征仍不平穩(wěn)。21：03患者心率下降，血氧飽和度極低，立即行胸外按壓及電除顫，靜脈間斷推注腎上腺素，至21：35患者心電圖呈一直線，宣布臨床死亡。 統(tǒng)計共輸注紅細(xì)胞懸液39 U，血漿5 400 mL，冷沉淀49.5 U，纖維蛋白原15 g，機(jī)采血小板1治療量及10 U手工分血小板，重組人凝血因子Ⅶa 4 mg，白蛋白50 g。追蹤患者剖宮產(chǎn)術(shù)前、剖宮產(chǎn)術(shù)后轉(zhuǎn)入MICU所留取的血培養(yǎng)，以及次全子宮切除術(shù)中氣道分泌物培養(yǎng)均為化膿性鏈球菌(A組鏈球菌)。

1.4 死亡診斷 (1) GAS-TSS；(2)多臟器功能衰竭；(3)產(chǎn)后大出血；(4)DIC；(5)代謝性酸中毒；(6)電解質(zhì)紊亂；(7)重度貧血；(8)次全子宮切除術(shù)后；(9)盆腹腔填塞術(shù)后；(10)孕2產(chǎn)2宮內(nèi)妊娠36+3周剖宮產(chǎn)LOA單胎活產(chǎn)；(11)胎兒宮內(nèi)窘迫；(12)妊娠合并子宮瘢痕；(13)球拍狀胎盤；(14)早產(chǎn)。

2 討論

2.1 GAS特點 GAS是一種兼性革蘭陽性球菌[4]，可以引起大量感染，感染后并發(fā)癥包括風(fēng)濕熱和鏈球菌性腎小球腎炎[2]。僅知道GAS在人體皮膚和黏膜中寄生。鏈球菌TSS病理生理學(xué)包括M蛋白-纖維蛋白原復(fù)合物與血管內(nèi)皮因子黏附，導(dǎo)致血管滲漏和高凝狀態(tài)、DIC和器官功能損害。大約6%的年輕患者感染侵襲性GAS發(fā)展為鏈球菌性TSS。這個疾病導(dǎo)致的膿毒癥是突發(fā)的，可以在48～96 h內(nèi)進(jìn)展為休克和器官功能衰竭[2]。感染絕大部分(71%)發(fā)生在冬春季節(jié)，GAS與上呼吸道感染相關(guān)，初始癥狀與普通感冒相似[5]。

2.2 診斷與鑒別診斷 因為很難與其他細(xì)菌導(dǎo)致的膿毒血癥和局部感染鑒別，診斷侵入性GAS感染通常只有培養(yǎng)才能確診。下面是2010年美國疾病預(yù)防控制中心的STSS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：(A)分離出GAS：①從正常無菌部位分離出(如血液、腦脊液、胸腔或腹腔積液、外科手術(shù)無菌切口等)；②從非無菌部位(如咽喉、陰道、創(chuàng)傷的皮膚等)。(B)以下嚴(yán)重臨床表現(xiàn)：①低血壓；②臨床和實驗室檢查異常(有以下2項或2項以上)：a.急性腎損傷(成人肌酐超過正常上限的2倍)；b.凝血障礙(PLT<100×109/L)；c.肝臟損害(AST、ALT，總膽紅素達(dá)到或超過正常上限的2倍)；d.出現(xiàn)成人急性呼吸窘迫綜合征；e.全身性斑丘疹伴或不伴脫屑；f.軟組織損傷：包括壞死性筋膜炎、肌炎、壞疽。確診=A(①)+B(①+②)，可疑=A(②)+B(①+②)。

感染早期應(yīng)與流感相鑒別。GAS-TSS發(fā)生時應(yīng)與胎盤早剝、子宮破裂、羊水栓塞及其他細(xì)菌引起的感染性休克相鑒別[12]。

2.3 GAS的治療 侵入性GAS感染的一線治療藥物是青霉素。盡管GAS對青霉素G敏感，但部分患者的轉(zhuǎn)歸仍然欠佳，克林霉素可以抑制超抗原超抗原和細(xì)胞因子釋放，且有較青霉素更長的抗生素后效應(yīng)[7]。因而對于嚴(yán)重的GAS感染患者推薦克林霉素和青霉素G聯(lián)用[8]。療程應(yīng)10 d以上。需要覆蓋金黃色葡萄球菌感染，在有MRSA區(qū)域可使用萬古霉素。在某些病例中，廣譜抗生素需要覆蓋G陰性和厭氧菌。克林霉素因其抗毒素效果和極佳的組織滲透性而成為重要的輔助抗菌藥物，但是不應(yīng)該替代青霉素?？肆置顾貞?yīng)該在使用β-lactam抗生素后盡早使用。警惕使用克林霉素的嚴(yán)重不良反應(yīng)——嚴(yán)重艱難梭菌感染。還有就是感染組織的清除，需要外科的介入。免疫球蛋白的使用[9]也能降低侵入型GAS感染合并休克的病死率。病例對照研究顯示可以使病死率從67%下降至34%。

2.4 GAS-TSS與妊娠 孕期，GAS可導(dǎo)致GAS-TSS。GAS-TSS是先于皮膚或傷口感染的葡萄球菌感染，表現(xiàn)為突然發(fā)作的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、低血壓和在感染48 h內(nèi)發(fā)生的器官功能衰竭。產(chǎn)后GAS感染仍然是世界范圍內(nèi)引起嚴(yán)重產(chǎn)婦感染和死亡的最常見原因[10]。

絕大多數(shù)GAT-TSS病例在初次出現(xiàn)感染癥狀后可以在2 d內(nèi)迅速發(fā)生母胎雙亡。Hasegawa等[11]的報道中，GAS發(fā)生在孕期6例，發(fā)生在產(chǎn)后1例，產(chǎn)婦全部死亡7例，胎死宮內(nèi)5例，新生兒存活2例。以上無一例病例因初始癥狀被診斷為GAS，僅因普通感冒癥狀給予了對應(yīng)治療，所有孕婦在初始癥狀出現(xiàn)后4 d內(nèi)病情迅猛發(fā)展。另一例病例報道[12]中，患者入院后開始嗜睡，發(fā)生胎死宮內(nèi)，并迅速出現(xiàn)休克狀態(tài)伴有昏迷、低血壓、溶血、DIC和多器官功能衰竭。因培養(yǎng)結(jié)果未出，作者懷疑患者是感染導(dǎo)致的敗血癥、DIC、溶血和多器官功能衰竭，給予抗感染和氣管插管治療(因呼吸衰竭)。該產(chǎn)婦自發(fā)病后在診室接受治療不到12 h，最終死亡。血液、皮下、陰道分泌物及咽喉分泌物培養(yǎng)均為GAS，孕婦最終被診斷為GAS-TSS。

孕婦合并鏈球菌TSS時病死率非常高。可能的原因有：(1)在產(chǎn)褥期發(fā)病的患者接受治療的時間要早于孕婦，這可能使產(chǎn)褥期患者的病死率低于孕婦。(2)孕期和產(chǎn)褥期機(jī)體對GAS免疫反應(yīng)的差別決定了兩者不同的臨床結(jié)局[11]。

本例患者進(jìn)展非?？?，迅速發(fā)展為休克、DIC，雖然經(jīng)過多科全力搶救，產(chǎn)科及時剖宮產(chǎn)、子宮切除及ICU高級生命支持，但孕產(chǎn)婦最終死亡，發(fā)病至死亡時間1 d不到，幸運的是胎兒存活。國內(nèi)外關(guān)于GAS-TSS的報道較少，妊娠相關(guān)的病例更少之又少。有學(xué)者認(rèn)為，剖宮產(chǎn)、子宮切除術(shù)等手術(shù)創(chuàng)傷會進(jìn)一步加劇母體的惡化，故手術(shù)時機(jī)的選擇尚待進(jìn)一步考證。早期進(jìn)行GAS的識別和強化治療，能否改善患者預(yù)后，也有待進(jìn)一步探討。

該患者曾接觸過上呼吸道感染的兒童，發(fā)病時間剛好是當(dāng)?shù)貎和疓AS感染的高發(fā)季節(jié)。據(jù)調(diào)查，家中幼兒是母親獲得GAS的未知或被低估的危險因素[13]，支持患者進(jìn)行咽部GAS篩查，特別是那些家庭成員中有幼童，尤其那些有活動性咽炎或上呼吸道感染者，有可能及時發(fā)現(xiàn)問題，改變患者的結(jié)局。

目前，M蛋白疫苗的研制取得一定成績，同時C5a肽酶、類毒素等疫苗的研制工作也正在進(jìn)行中?？梢栽O(shè)想在不久的將來，GAS-TSS的預(yù)防將出現(xiàn)突破性的進(jìn)展。