譚小林， 杜東平， 余曉鳳， 趙秀平， 劉萍， 郭永紅， 胡瑩瑩

樂山市市中區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(四川樂山 614000)

Chemerin是新近發(fā)現(xiàn)的參與脂肪細胞脂質(zhì)代謝調(diào)控的新型脂肪因子[1]。Goralski等[2]發(fā)現(xiàn)許多組織都能表達Chemerin及其受體ChemR23，但表達量存在差異，在白色脂肪組織中高表達。它多由脂肪細胞分泌，通過自分泌途徑作用于自身受體趨化因子樣受體1(CMKLR1)，促進脂肪細胞分化及葡萄糖轉(zhuǎn)運，從而影響糖代謝和脂肪代謝。Chemerin促進脂肪細胞脂解，其過程非常復雜，多種物質(zhì)可能參與調(diào)控[3]，同時與多種疾病發(fā)生及發(fā)展具有相關性，如炎性疾病、代謝綜合征、肥胖、高血壓、心血管疾病、骨質(zhì)疏松等[4]。Chemerin可能參與這些疾病的重要環(huán)節(jié)，從而可能成為治愈相應疾病的關鍵點。然而在動脈粥樣硬化和腦梗死關系方面研究較少，本研究將目前研究所發(fā)現(xiàn)的Chemerin與動脈粥樣硬化和腦梗死的關系作一綜述，為探明Chemerin與動脈粥樣硬化和腦梗死關系提供新的研究方向和目標。

1 Chemerin的概述

人類Chemerin位于染色體7q36.1，編碼基因全長3 289 bp，由6個外顯子和5個內(nèi)含子組成，mRNA的長度為734 bp。Chemerin是由143個氨基酸組成的多肽，有微量趨化活性。Chemerin是以前體形式分泌的蛋白質(zhì)，是以較弱生物活性的前體形式(prochemerin)釋放入血[5-7]。Chemerin存在兩個G蛋白耦連受體G蛋白偶聯(lián)受體1(GPR1)和趨化因子(C-C基序)受體2(CCRL2)[8-9]，前者與其結(jié)合后參與免疫炎癥反應，促進細胞內(nèi)鈣離子流動，多表達于造血組織(如胸腺、骨髓、脾臟、淋巴器官)和脂肪組織中；后者主要表達在肥大細胞表面，通過激活鄰近細胞的Chemerin與GPR1結(jié)合，然后產(chǎn)生免疫反應，而Chemerin與CCRL2的結(jié)合不直接產(chǎn)生肥大細胞介導的免疫反應。CCRL2基因在中性粒細胞、樹突狀細胞、T細胞和巨噬細胞中均有表達，但未發(fā)現(xiàn)其生物效應[10]。當機體在損傷、出血和炎癥時，血小板活化釋放血小板顆粒中存儲的prochemerin，經(jīng)過多種裂解酶裂解活化后釋放出各種Chemerin亞型。活化后的Chemerin在血漿、血清、血液濾過液中都可檢測到。Samson等[11]亦證實Chemerin在許多組織都有表達，但分布與表達量存在差異，如在脂肪組織、腎上腺、肝臟、肺、胰腺、胎盤、卵巢、皮膚等都有表達，但白色脂肪組織唯一同時高表達Chemerin及其受體。Chemerin受體的發(fā)現(xiàn)早于Chemerin。ChemR23是Chemerin的主要受體。ChemR23曾一直被認為是個孤兒受體。ChemR23是一種由人類CMKLR1基因編碼的蛋白。ChemR23大量表達于NK細胞、漿細胞樣樹突狀細胞和巨噬細胞等免疫細胞。Chemerin對表達ChemR23的巨噬細胞和未成熟樹突狀細胞等免疫細胞有趨化作用。ChemR23在各免疫細胞中的表達程度不同，在炎癥和血液中漿細胞樹突狀細胞ChemR23的表達程度最高。

2 Chemerin與動脈粥樣硬化

2.1 Chemerin在體外模型中的情況 脂肪因子作為新的動脈粥樣硬化的影響因素正越來越受到關注，目前對動脈粥樣硬化的研究也由過去的對血脂異常的研究變成了對脂肪因子的研究[12]。動物實驗研究顯示，動脈粥樣硬化大鼠血漿Chemerin分泌蛋白及主動脈Chemerin基因表達明顯上調(diào)，提示Chemerin在動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮重要作用[13]。吳心語等[14]發(fā)現(xiàn)小鼠動脈粥樣硬化過程中脂肪因子Chemerin逐漸升高表明其參與動脈粥樣硬化的病理過程。通過測定與分析多種內(nèi)皮細胞分泌因子的水平探索不同濃度Chemerin干預對基礎水平的人臍靜脈內(nèi)皮細胞功能的影響及生理濃度的Chemerin對腫瘤壞死因子-α誘導的血管內(nèi)皮細胞損傷模型的影響，發(fā)現(xiàn)Chemerin能抑制炎性損傷的血管內(nèi)皮細胞分泌黏附分子和炎性分子，可能對損傷的內(nèi)皮細胞具有保護作用以及Chemerin對炎性損傷下的內(nèi)皮細胞具有保護潛能[15]。

2.2 Chemerin與動脈硬化及斑塊穩(wěn)定性的關系 Chemerin不僅是傳統(tǒng)意義上的趨化蛋白，還可能直接影響血管內(nèi)皮細胞的炎性反應狀態(tài)，促進單核巨噬細胞黏附、遷移以及泡沫細胞的形成；促進新生血管形成，使斑塊不穩(wěn)定性增加，參與斑塊破裂、血栓形成等多種途徑參與動脈粥樣硬化的發(fā)展。多數(shù)研究表明Chemerin在動脈粥樣硬化病變患者血清中變化較大說明其可參與動脈粥樣硬化過程，可作為動脈粥樣硬化標志物，但其研究結(jié)論不一致。Chemerin和CMKLR1表達在人冠狀動脈及小鼠主動脈粥樣硬化的斑塊中。楊飛[16]利用喂食小鼠高脂飼料模擬動脈粥樣硬化過程，進行斑塊分析和血清Chemerin含量變化后指出血管內(nèi)皮細胞表達的CCRL2可能參與調(diào)控局部Chemerin的募集，影響CMKLR1和單核/巨噬細胞向內(nèi)皮下的浸潤。CCRL2參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，是通過與其Chemerin、CMKLR1相互作用來完成的。有研究表明高敏C反應蛋白(hs-CRP)可作為心血管風險預測因子。測量CCA(c-imt)的內(nèi)膜-中膜厚度是檢測動脈粥樣硬化早期的一個很好的工具。埃及[17]2型糖尿病患者的血清Chemerin和hs-CRP作為亞臨床動脈粥樣硬化的標志物。這些患者在血管造影上沒有冠狀動脈疾病。對90例2型糖尿病患者無冠心病和非糖尿病對照組均進行了正常冠狀動脈造影，對有無糖尿病冠心病和研究對象的血清Chemerin、胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估、糖化血紅蛋白、脂質(zhì)分布、hs-CRP和c-imt進行評估發(fā)現(xiàn)兩組在血清Chemerin水平上差異有統(tǒng)計學意義。但Aydn等[18]認為在糖尿病前期和糖尿病患者中，Chemerin與亞臨床動脈粥樣硬化標志物無關。張艷麗[19]發(fā)現(xiàn)在頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊組患者血清Chemerin水平表達顯著高于穩(wěn)定斑塊組及對照組，血清Chemerin表達與動脈粥硬化斑塊指數(shù)呈顯著正相關，與動脈粥硬化斑塊穩(wěn)定性密切相關。Kammerer等[20]發(fā)現(xiàn)嚴重頸動脈狹窄(≥90%)的患者中，癥狀性患者的血清Chemerin水平高于無癥狀患者，同時Chemerin增加與炎癥參數(shù)相關。然而Stephanie等[21]則發(fā)現(xiàn)調(diào)整代謝和炎癥參數(shù)后，Chemerin與頸動脈內(nèi)膜中層厚度、頸動脈斑塊或頸動脈狹窄無相關性。

2.3 Chemerin與非腦梗死的其他疾病 Chemerin與多種疾病有關，如代謝綜合征、心血管疾病、高血壓、腎臟疾病、銀屑病、肺病、關節(jié)病以及癌癥等。近年來，對瘦素[22]、脂聯(lián)素[23]、內(nèi)臟脂肪素[24]和其他脂肪因子的研究增強了我們對代謝綜合征機制和發(fā)展的認識。循環(huán)中Chemerin是代謝綜合征的一種重要因素，可通過調(diào)節(jié)人類的炎癥、脂肪細胞可塑性和葡萄糖代謝，在多方面參與代謝綜合征的發(fā)生。運動減肥會進一步降低全身Chemerin水平，這可能意味著Chemerin是肥胖成人胰島素抵抗變化的一個強有力的預測因子[25]。而最近的一項研究表明，獨立于體重減輕的老年人單獨運動對Chemerin水平有有益的影響[26]。Gao等[27]發(fā)現(xiàn)冠心病患者動脈粥樣硬化程度越高，Chemerin基因表達越高。Agasthi等[28]研究表明Chemerin水平升高與冠心病發(fā)生顯著相關。Ata等[29]發(fā)現(xiàn)Chemerin水平在血栓負荷較大和炎癥程度較高的ST抬高性心肌梗死患者中較高。彭清等[30]發(fā)現(xiàn)Chemerin是高血壓病患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化的危險因素，提示Chemerin可能通過胰島素抵抗及非特異性炎癥在高血壓頸動脈粥樣硬化發(fā)病過程中起重要作用。Salama等[31]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病慢性腎病患者血清趨化因子水平均顯著升高，血清Chemerin被認為是CKD患者在保守治療或血液透析上存在動脈粥樣硬化的獨立預測指標。總之，Chemerin對動脈硬化及相關疾病的研究結(jié)果還不一致，需更加深入的研究去闡明。

3 Chemerin與腦梗死

急性腦梗死是主要的腦血管病之一，其主要的病理改變?yōu)閯用}粥樣硬化，其發(fā)病率高、病死率高、致殘率高已成為嚴重危害人類健康的疾病之一。Chemerin是作為2007年首次報道的一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，很快受到廣泛關注，但其與腦梗死的關系研究較少。目前國內(nèi)外研究普遍認為Chemerin與急性腦梗死相關，且多為正相關。劉濤等[32]發(fā)現(xiàn)急性腦梗死組血清Chemerin表達水平顯著高于健康對照組，急性腦梗死患者血清Chemerin表達水平可作為急性腦梗死的生物學診斷標記物。周德眾[33]認為急性腦梗死患者血漿Chemerin升高的程度與觀察對象的神經(jīng)功能缺損程度之間存在明顯的相關性。肥胖是動脈粥樣硬化的一個重要危險因素，它可通過升高血壓，增加胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝和全身炎癥而引起血管并發(fā)癥。研究表明肥胖與脂肪因子Chemerin相關。肥胖組急性腦梗死患者血清Chemerin水平明顯高于非肥胖急性腦梗死。宮麗等[34]認為肥胖急性腦梗死患者迷走神經(jīng)張力下降可能與Chemerin升高和血清脂聯(lián)素降低有關。向君[35]認為脂肪細胞因子Chemerin是不穩(wěn)定型動脈粥樣硬化性腦梗死的危險因素。陳虹等[36]發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者血清Chemerin較對照組明顯升高，且與C反應蛋白之間存在顯著相關性。Zhao等[37]研究發(fā)現(xiàn)血清Chemerin水平可能是中國人群急性缺血性腦卒中和頸動脈斑塊不穩(wěn)定的獨立危險因素。國外研究者Haslrcl等[38]通過選擇急性腦梗死和非腦梗死患者第1、7天和第3個月血樣分析發(fā)現(xiàn)，第1天組患者血清Chemerin水平較第3個月組明顯偏低，Chemerin的初始值與胰島素水平呈顯著正相關，認為血清Chemerin水平可能與動脈粥樣硬化過程和(或)中風后腦損傷相關的氧化應激有關。Demir等[39]認為缺血性卒中血清Chemerin水平高于對照組?；颊呓M與對照組頸動脈內(nèi)膜中層厚度差異有統(tǒng)計學意義，血清Chemerin水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關。根據(jù)TOAST分類，梗死面積大、小的患者血清Chemerin水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度差異無統(tǒng)計學意義。因此血清Chemerin水平可能在動脈粥樣硬化和缺血性中風中發(fā)揮作用。Gasbarrino等[40]認為低Chemerin和高抵抗素水平與頸動脈疾病嚴重程度相關，提示這些脂肪因子可能是斑塊不穩(wěn)定和中風風險的潛在標志物。進行斑塊不穩(wěn)定性與脂肪因子關系研究可能具有重要意義。

4 總結(jié)

Chemerin的作用機制是十分復雜且未完全明確的，但正是由于其作用多重，牽涉廣泛的特性；同時在腦血管方面研究較少，且在動脈粥樣硬化及腦梗死方面具體機制仍不明顯。目前針對脂肪因子Chemerin的研究有很多，但其中大部分是橫斷面研究。我們?nèi)孕枰O計更多實驗及前瞻性研究去證實Chemerin在一些疾病中確切的參與機制和其協(xié)同或競爭性影響，從而更好地理解Chemerin功能，闡明其在健康和疾病中扮演的角色，以便更好地診治動脈粥樣硬化與腦梗死等疾病；以找到針對相關疾病脂肪因子的調(diào)控手段和診治方法。