急性髓細(xì)胞性白血病(AML)是一類造血干、祖細(xì)胞來(lái)源的惡性克隆性疾病，其特征是造血祖細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，分化能力和(或)成熟能力下降。用于逆轉(zhuǎn)AML上述特征的多種表觀遺傳療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但由于上述療法無(wú)法有效根除白血病干細(xì)胞(LSC)，大多數(shù)療法療效不顯著。近日，由澳大利亞、丹麥、中國(guó)等國(guó)家的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，MYST乙酰轉(zhuǎn)移酶HBO1(也稱KAT7或MYST2)及部分HBO1蛋白復(fù)合體是LSC生存的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，HBO1可成為急性髓細(xì)胞性白血病治療的重要靶點(diǎn)。研究的相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Nature》期刊上。

盡管當(dāng)前已有研究將幾種人類和小鼠AML細(xì)胞系進(jìn)行了化學(xué)和基因篩選，從而鑒定出該疾病的依賴性靶點(diǎn)，但這些模型中的細(xì)胞大多未能重復(fù)白血病干細(xì)胞(LSC)的功能特性。研究人員針對(duì)270種已知的染色質(zhì)修飾因子定制了小發(fā)夾RNA(shRNA)庫(kù)，以篩選具有維持LSC功能的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，從中確定HBO1及部分HBO1蛋白復(fù)合體為L(zhǎng)SC生存的關(guān)鍵物質(zhì)，進(jìn)而通過(guò)CRISPR域篩選技術(shù)和定量質(zhì)譜法確定HBO1的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域是K14組蛋白H3乙?；匦栉镔|(zhì)。K14的H3乙酰化(H3K14ac)促進(jìn)了RNA聚合酶II的持續(xù)合成能力，以維持支持LSC功能特性的關(guān)鍵基因(如Hoxa9和Hoxa10)的高度表達(dá)。

研究人員還制備出HBO1的小分子高效抑制劑—WM-3835，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明WM-3835對(duì)AML細(xì)胞系的HBO1具有抑制作用，為治療AML的潛在催化抑制劑。