陳瑤，徐燕娜，李立偉，徐夢丹*，魏理，喻鵬久

(1.南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院藥學部,廣東 廣州 510280； 2.廣東藥科大學臨床藥學院，廣東 廣州 510006； 3.廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院藥學部，廣東 廣州 510120)

隨著人口老齡化、空氣污染等因素的影響，肺炎已成為住院患者最常見的感染性疾病之一。Magill等[1]的一項基于美國183家醫(yī)院11 282例患者的臨床特征分析報告佐證了這一觀點，該報告發(fā)現(xiàn)肺炎是住院患者最常見的感染類型。而重癥肺炎(severe pneumonia,SP)是重癥醫(yī)學科患者的重要死因[2]。多項國際研究結果表明，入住ICU的社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)患者的全因病死率高達28%～50%[3]；而醫(yī)院獲得性肺炎引起的患者病亡率在15.5%～56.3%之間[4]。我國尚無大范圍的SP死亡率數(shù)據(jù)報道，根據(jù)一些小范圍的文獻研究，我國SP整體病死率在25.8%～59.4%之間[5-6]。由此可見，肺炎尤其是SP，具有易感染和高死亡風險的特征。然而，目前針對SP尚無特別有效的治療手段，患者預后差，在常規(guī)抗感染治療、對癥支持治療的情況下，依然具有較高的死亡率。因而，基于SP的臨床特征及對其不良臨床結局風險因素的識別，在臨床上對SP開展有效的防治，無疑意義重大。但令人遺憾的是，現(xiàn)有文獻對我國成人SP的臨床特征及不良臨床結局的風險因素仍缺乏深入地考察與分析。鑒于此，本文擬采用真實世界研究方法，基于從疾病中來，到疾病中去的原則，分析和挖掘成人SP不良臨床結局的風險因素，以期為成人SP的預防與治療提供借鑒與參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2017年6月—2018年6月入住廣州某兩家大型三甲醫(yī)院，且入院/入ICU診斷為SP的患者179例。根據(jù)患者出院臨床結局登記的實際情況(臨床結局登記包括以下4種情況：患者好轉(zhuǎn)出院回家、患者好轉(zhuǎn)出院但仍需康復治療、患者自動出院(長期預后不佳放棄治療)和患者死亡)，將患者分為良好/不良臨床結局2類，其中不良臨床結局(死亡/自動出院)的患者102例；良好臨床結局(出院/出院康復治療)的患者77例?；谥袊t(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(Chinese Hospital Pharmacovigilance System,CHPS)數(shù)據(jù)庫，收集并整理SP患者的診療信息，包括患者基本信息、生命體征數(shù)據(jù)、實驗室檢驗數(shù)據(jù)、診斷信息、醫(yī)囑信息、臨床結局信息等。

1.2 納入排除標準

SP的診斷標準參照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》推薦，即滿足表1中的1項主要標準或≥3項次要標準即可確診為重癥肺炎。排除住院時間≤1 d、HIV感染患者、妊娠患者、治療過程中自己或家屬不接受醫(yī)生建議積極治療(如轉(zhuǎn)ICU、氣管插管等)的患者，以及年齡在18歲以下的未成年患者，以進一步明確目標人群，并排除非醫(yī)療行為對臨床結局的干預。其中，自動出院患者主要指患者病情惡化或長期治療效果不佳，家屬要求放棄治療的患者。本研究記錄的患者臨床結局，均源自于患者真實電子病例報告記錄。

表1 重癥肺炎的診斷標準Table 1 Diagnostic criteria for severe pneumonia

1.3 數(shù)據(jù)獲取和統(tǒng)計學方法

臨床真實電子病例獲取方法：本研究為回顧性病例研究，通過中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(CHPS)，實現(xiàn)與兩家樣本醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))對接，經(jīng)醫(yī)院信息科、倫理委員會審核并批準后，完成臨床真實電子病歷數(shù)據(jù)的采集、脫敏、結構化，最終形成第三方醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫。

數(shù)據(jù)處理分析方法：經(jīng)人工錄入數(shù)據(jù)，導入SPSS 22.0分析軟件，實現(xiàn)對數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計分析、單因素和多因素Logistics回歸分析等，最終實現(xiàn)對成人SP的臨床特征及其不良臨床結局的風險因素分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 成人SP的臨床特征分析

在患者一般情況方面，共納入了179例成人SP住院患者，其中男性患者127例(占70.95%)，女性患者52例(占29.05%)；最小住院患者年齡23歲，最大住院患者年齡94歲，平均年齡(65.92±15.34)歲；最短住院時間為2 d，最長為146 d，平均住院時間為28.42 d。

在患者基礎疾病方面，在納入的179例樣本患者中，有172例存在合并癥(占比為96.09%)，其中高血壓、心功能不全、糖尿病、休克(包括感染性休克和低血容量性休克)、腎功能不全、低蛋白血癥是最常見的合并癥，與SP合并出現(xiàn)的頻率分別為33.52%(60/179)、32.40%(58/179)、23.46%(42/179)、21.23%(38/179)、21.79%(39/179)、19.55%(35/179)。除了這幾種最為常見的合并癥外，其他一些合并癥也應得到重視，包括多器官功能不全(13.40%)、急性呼吸窘迫綜合征(12.29%)、急性腎功能不全(9.49%)、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)(5.62%)、心律失常(3.37%)等均具有較高的發(fā)生率。

在患者并發(fā)癥方面，在納入的179例樣本患者中，有48例出現(xiàn)了并發(fā)癥(占26.82%)。頻數(shù)分析顯示，急性腎損傷/衰竭(8.38%)、感染性休克(6.71%)、DIC(6.71%)、多器官功能障礙綜合征(5.59%)等是最常見的并發(fā)癥。另外，急性肝功能衰竭(2.80%)、低血容量性休克(2.80%)、心源性休克(1.12%)、急性心功能不全(1.12%)，也是較常見的嚴重并發(fā)癥。

2.2 成人SP患者不良臨床結局的單因素分析

以納入的179例成人SP患者的出院結局為觀察終點，結果顯示，共有52例成人SP患者出現(xiàn)院內(nèi)死亡，50例因病重或可預見的死亡而自動出院，不良臨床結局發(fā)生率為56.98%。

綜合評估各風險因素與患者不良臨床結局(死亡/自動出院)之間的關系。首先記錄患者真實電子病歷數(shù)據(jù)，然后參考臨床醫(yī)生、臨床藥師等專家意見，從中篩選出57個可能的潛在風險因素，包括：年齡因素、住院時間、異常生化指標值(呼吸系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、腎功能、肝功能、心功能、炎癥指標、感染指標)、臨床用藥、合并癥、并發(fā)癥等(具體因素見表2)。其中，生化檢驗指標、合并癥指標為住院治療前指標；臨床用藥、并發(fā)癥則是住院治療后的指標，目的在于全面評價SP患者在診療過程中導致不良臨床結局的風險因素。各風險因素指標值均為二分類變量，即通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)檢驗報告單中所標注的正常值范圍與實際值的比較，來判斷該指標值是否異常，若實際值為異常值賦值為“1”，實際值處于正常范圍則賦值為“0”，如INR指標正常值范圍為0.8～1.2，實際值不在這一正常值范圍內(nèi)即判斷為異常值，賦值為“1”，否則賦值為“0”。

在95%置信區(qū)間下，57個潛在風險因素與不良臨床結局(院內(nèi)死亡/自動出院)的單因素分析結果顯示，有14個潛在風險因素檢驗P值小于0.05(見表2中標注有“▲”或“▲★”的因素)。根據(jù) Exp(B)值及系數(shù)(B)，“異常INR值”、“高降鈣素原水平”、“合并腎功能不全”、“合并低蛋白血癥”、“呼吸興奮劑”等5個風險因素需要繼續(xù)排除，因為這5個風險因素的系數(shù)(B值)為負，與臨床常規(guī)判斷存在矛盾[如“異常INR值”，P=0.015，B=-5.458，不能理解為“異常INR值(凝血異常)與不良臨床結局存在顯著的負相關性”]，屬于統(tǒng)計學有意義而臨床無意義的指標。故最終確定了檢驗P值小于0.05，且系數(shù)(B值)為正，可能會顯著增加SP患者不良臨床結局的9個風險因素(見表2中只標注“▲★”的因素)，繼續(xù)進行多因素Logistic回歸分析。

2.2 成人SP患者不良臨床結局的多因素Logistic回歸分析

為進一步評估這些風險因素是否存在混雜因素的干擾，對前面單因素分析所獲得的9項風險因素繼續(xù)進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示(見表3)，腎上腺素、糾正酸中毒、抗心律失常、治療期間發(fā)生并發(fā)癥、高CRP水平等5個因素具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。因而，可以確定這5個因素均為成人SP患者不良臨床結局的獨立風險因素。雖然住院時間小于14 d、異常血乳酸值、合并多器官功能障礙綜合征和血氧飽和度小于95%經(jīng)多因素Logistic回歸分析未檢出顯著性，但這些風險因素的系數(shù)均為正數(shù)，也可能為成人SP患者不良臨床結局的重要風險因素，應予以重視，其對不良臨床結局的影響有待進一步研究。

表2 單因素Logistic回歸分析Table 2 Results of univariate Logistic regression analysis

表2 (續(xù))

表3 多因素Logistic回歸分析結果Table 3 Results of multivariate Logistic regression analysis

3 討論

本文研究發(fā)現(xiàn)，成人SP在治療過程中較易發(fā)生并發(fā)癥，如膿毒癥/感染性休克，血管彌漫性凝血、急性腎衰竭、急性心功能衰竭以及多器官功能障礙等，這進一步加重了SP治療的難度，給家庭和社會造成沉重的醫(yī)療經(jīng)濟負擔。據(jù)國外統(tǒng)計，北美每年在治療CAP患者身上需要花費超過170億美元，歐洲每年在治療CAP患者身上至少需要花費100億歐元[7-8]。因此，對于SP的防治，特別是SP不良臨床結局風險因素的分析與識別，具有重要的醫(yī)療價值與社會經(jīng)濟效益。

腎上腺素常規(guī)用于休克患者或心臟驟?；颊叩膿尵戎委?，當SP患者需要接受腎上腺素治療時，預示著該患者此時死亡風險極高。在本研究中，該因素的Exp(B)值為7.965(見表3)，明顯高于其他獨立風險因素的Exp(B)值，為5個獨立風險因素中最強的不良臨床預后指標。這提示，積極預防成人SP患者出現(xiàn)腎上腺素的適應證，將可能會顯著減少其不良臨床結局的發(fā)生。對此，加強成人SP患者臨床護理及生命體征的監(jiān)護，防范休克或心臟驟停的發(fā)生十分必要。

本研究結果提示酸中毒存在時會顯著增加成人SP發(fā)生不良臨床結局的風險。當各種疾病導致病人血pH低于7.35時，即為酸中毒(acidosis)，由于人體各種生命活動都需在穩(wěn)定、合適的酸堿度環(huán)境下才能正常進行，當出現(xiàn)酸中毒時，機體各項生命功能將發(fā)生異常，因而積極預防和治療代謝性酸中毒的發(fā)生，可能會對成人SP患者帶來更多臨床獲益。

本研究結果顯示，心律失常會顯著增加成人SP患者的不良臨床結局風險，這提示在具體的臨床實踐中，對該類人群需給予特別關注；另外，高CRP水平，通常預示著SP患者體內(nèi)炎癥反應加重，而現(xiàn)有研究表明[9]，CRP的高低變化與疾病的炎癥反應及嚴重程度具有重要的相關性，不受控制的炎癥反應會進一步由全身炎癥反應綜合征(SIRS)向多器官功能障礙綜合征(MODS)發(fā)展，從而增加SP患者發(fā)生不良預后的風險，這與本研究得到的結果相一致，即高CRP水平會顯著增加成人SP不良臨床結局的風險。因而針對高CRP水平的成人SP患者，采取積極的臨床抗炎措施，比如基于實驗室檢驗結果應用抗生素和類激素抗炎藥物(如烏司他丁)等，可能會給患者帶來更多臨床獲益[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷/衰竭、感染性休克、DIC、多器官功能障礙綜合征是成人SP最常見的并發(fā)癥。而成人SP治療期間發(fā)生并發(fā)癥，不僅會增加疾病治療的難度、延長住院時間、加重患者的經(jīng)濟負擔，也會對患者的預后產(chǎn)生顯著的不良影響。因而針對成人SP常見并發(fā)癥采取積極的預防策略，如早期積極的液體復蘇、抗感染治療以及血管升壓藥的應用，并面向醫(yī)護人員開展專業(yè)的醫(yī)療培訓，特別是針對早期并發(fā)癥的診斷技能培訓，將對減少成人SP并發(fā)癥的發(fā)生，改善臨床結局可能具有重要意義。

本文雖然通過對成人重癥肺炎的臨床特征及不良臨床結局風險因素的分析，獲得了一些有價值的研究結論，但限于研究樣本偏少等原因，還存在若干有待深化的空間。首先，本文將“出院/出院康復治療”定義為良好臨床結局顯得不夠“精細”。之所以采用這一界定，是基于實際樣本量大小的考量，目的是將更多的患者納入分析，避免因入排標準的限制而降低研究結果的“外部一致性”。這種定義與文獻[11]將“死亡/存活”作為臨床結局的分類方式較為相似。后續(xù)可采集更多符合入排標準的患者，對臨床結局進行更為細化的界定。其次，在單因素分析結果中，多個潛在風險因素的OR值和95%CI范圍顯得異常，這可能是由于不同風險因素之間存在共線性與樣本量偏小在一定程度上影響了單因素分析模型的穩(wěn)定性。針對這種情況，本研究采用多因素Logistic分析對潛在風險因素進行了進一步的驗證，表3的結果顯示模型OR值和95%CI區(qū)間均在合理范圍，說明了多因素Logistic分析模型的穩(wěn)定性，本文結論以多因素Logistic分析結果為依據(jù)，有效地彌補了單因素分析模型不穩(wěn)定的缺陷。最后，因樣本量所限，本文采用回顧性病例研究，將患者病案中所登記的實際出院結局作為觀察終點來進行分析，這一研究設計偏于保守。后續(xù)將加大患者樣本量的采集，采用回顧性隊列研究，把死亡時間作為結局，按生存分析的思路進行研究，這將有助于判斷和識別不同死亡時間點的風險因素，對于指導臨床實踐具有更為重要的意義。