李婷

肝臟作為人體最大的腺體，是人體最重要的器官之一，具有十分復(fù)雜而重要的生理功能，參與膽汁的分泌、解毒、吞噬、代謝、排泄以及免疫等多種復(fù)雜的生物學(xué)過程。評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的方法多種多樣，主要包括肝臟血清學(xué)檢測(cè)、肝功能分級(jí)、動(dòng)態(tài)定量實(shí)驗(yàn)、影像學(xué)檢查等，隨著醫(yī)療檢測(cè)水平的提高，越來越多的檢測(cè)指標(biāo)及技術(shù)手段成為研究熱點(diǎn)。本文就目前臨床上對(duì)肝臟儲(chǔ)備功能的檢測(cè)方法及研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

一、肝臟血清生化學(xué)試驗(yàn)

反映肝實(shí)質(zhì)損害的指標(biāo)：血清氨基轉(zhuǎn)移酶： Anderson等[1]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清AST/ALT比值進(jìn)行性升高，比值大于1時(shí)，發(fā)展為肝硬化的可能性極高；反映肝臟合成功能的指標(biāo)：血清前白蛋白(prealbumin,PA)、膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)：肝硬化患者血清中二者的水平與其肝功能損傷及肝纖維化的程度直接相關(guān)；反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標(biāo)：血清總膽紅素(total bilirubin,TBil)， Chang等[2]研究表明血清膽紅素水平與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)。另外，肝前性(如溶血反應(yīng))或肝后性(如膽道梗阻)的病變同樣均會(huì)引起膽紅素的升高，需要臨床醫(yī)師根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行鑒別；反映肝臟凝血功能的指標(biāo)：當(dāng)肝臟細(xì)胞受損傷時(shí)，肝臟合成凝血因子的能力下降，從而導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)延長(zhǎng)，在國(guó)際上應(yīng)用更多的指標(biāo)是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio,INR)。

局限性：特異性均不高，易受多種因素的影響，且在肝功能代償期，血清學(xué)指標(biāo)可無明顯變化，因此通過單一的指標(biāo)難以評(píng)估肝臟的儲(chǔ)備功能，對(duì)于決定手術(shù)方式和預(yù)測(cè)術(shù)后出現(xiàn)肝衰竭的可能性的價(jià)值也很有限[3]。

二、綜合評(píng)分系統(tǒng)

(一)Child-Pugh評(píng)分 Child-Pugh評(píng)分目前被廣泛應(yīng)用于肝硬化患者的肝功能評(píng)估以及外科中肝切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Child A級(jí)5～6分，肝功能處于代償期，患者1年內(nèi)出現(xiàn)肝功能衰竭相關(guān)死亡率<5%，能夠耐受肝切除術(shù)；B級(jí)7～9分，肝臟功能失代償期，3個(gè)月和1年出現(xiàn)肝功能衰竭相關(guān)死亡率分別為4%、20%，經(jīng)過術(shù)前充分準(zhǔn)備只允許小量肝切除；C級(jí)10～15分，肝功能嚴(yán)重失代償，3個(gè)月和1年內(nèi)出現(xiàn)肝臟功能衰竭相關(guān)死亡率分別為51%、55%，禁止行肝臟切除術(shù)[4-5]。

局限性：對(duì)于腹水、肝性腦病的判斷缺少量化指標(biāo)，使臨床醫(yī)師在判斷上出現(xiàn)偏倚；生化指標(biāo)易受肝外因素的影響；對(duì)于預(yù)測(cè)非肝硬化患者術(shù)后出現(xiàn)肝功能不全的可能性缺乏準(zhǔn)確性；未將肝硬化常見并發(fā)癥如肝腎綜合征、消化道出血、嚴(yán)重感染等納入其中，部分患者病情評(píng)估不夠全面。

(二)終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD) Malinchoc等[6]在2000年首次提出了“MayoTIPS模型”，主要用來預(yù)測(cè)肝病患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)術(shù)后短期生存率。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，該評(píng)分系統(tǒng)可用來預(yù)測(cè)肝病患者手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)MELD評(píng)分<9分時(shí)，患者術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭的幾率很低，行手術(shù)治療安全性較高；當(dāng)MELD評(píng)分>11或術(shù)后3～5天內(nèi)出現(xiàn)大幅度增加時(shí)，患者術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭的幾率將大幅度增加。對(duì)于評(píng)估肝病患者3個(gè)月的生存率及終末期肝病(end-stage live disease,ESLD)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，MELD評(píng)分也具有良好的準(zhǔn)確性[7]，用這一評(píng)分判定終末期肝病患者行肝移植的前后順序，可使等待肝移植患者的死亡率下降15%[8]。國(guó)內(nèi)外研究者不斷將MELD與血清學(xué)指標(biāo)相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)能夠更好的評(píng)估重型肝炎、肝硬化患者的預(yù)后。

局限性：膽道梗阻性疾病、感染、應(yīng)用利尿劑等會(huì)引起TBil、Scr化驗(yàn)指標(biāo)的波動(dòng)，造成預(yù)測(cè)的偏差；研究表明門脈高壓、肝性腦病、頑固性腹水等也是影響肝硬化患者預(yù)后的重要因素，而MELD評(píng)分中未予體現(xiàn)；對(duì)于非肝硬化患者，難以準(zhǔn)確評(píng)估其術(shù)后生存率及出現(xiàn)肝功能衰竭的可能性。

(三)里爾模型(Lille model) 里爾模型是由Louvet等通過前瞻性研究嚴(yán)重酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)患者激素治療前后的臨床療效而建立的模型。里爾模型對(duì)于重型酒精性肝炎患者6個(gè)月內(nèi)死亡率的判斷具有較高的特異性和靈敏度，研究表明里爾評(píng)分大于0.45，其6個(gè)月內(nèi)死亡率高達(dá)76%。近年研究顯示早期評(píng)估激素治療效果可以避免增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前該模型多應(yīng)用于ALD的功能評(píng)估及預(yù)后的判斷，對(duì)于是否適合應(yīng)用于非ALD的終末期肝病患者的肝功能和預(yù)后的評(píng)估仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究[9-10]。

(四)序貫器官衰竭評(píng)估模型(sequential organ failure assessment,SOFA)和慢性健康狀況評(píng)分Ⅲ(APACHEⅢ) SOFA和APACHEⅢ常用于多器官功能障礙等危重患者病情及預(yù)后的評(píng)估，近年來逐漸應(yīng)用于評(píng)估肝衰竭患者的預(yù)后，SOFA評(píng)分充分考慮了肝衰竭病人同時(shí)存在危重癥和肝病兩個(gè)特點(diǎn)，可對(duì)全身主要系統(tǒng)進(jìn)行綜合考慮，對(duì)于評(píng)估慢加急性肝衰竭患者的預(yù)后具有重要意義，SOFA和APACHEⅢ評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)肝衰竭患者短期預(yù)后的能力，其AUC值較傳統(tǒng)Child-Pugh及MELD評(píng)分更優(yōu)[11]。

三、肝臟功能定量試驗(yàn)

(一)吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)排泄試驗(yàn) ICG通過肝細(xì)胞的吸收及排泄過程，具有時(shí)間依賴性，臨床上通常以15分鐘血液中ICG滯留率(ICG-R15)、血漿ICG清除率(ICG-K)、肝臟有效血流量(effective hepatic blood flow,EHBF)等作為反映肝臟功能細(xì)胞數(shù)及肝血流量的量化評(píng)估指標(biāo)[12]。Au等[13]通過對(duì)2 832例肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者研究發(fā)現(xiàn)ICG試驗(yàn)與Child-Pugh評(píng)分相關(guān)，對(duì)于肝切除術(shù)后患者，ICG-R15與住院死亡率相關(guān)，并能預(yù)測(cè)患者的長(zhǎng)期生存率。

近年來研究發(fā)現(xiàn)ICG試驗(yàn)具有更多的意義：研究表明ICG試驗(yàn)還可用來預(yù)測(cè)中度肝脂肪變性患者的早期預(yù)后[14]；對(duì)于結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的患者，較高的ICG-R15值可作為手術(shù)并發(fā)癥的提示，可作為頻繁化療后肝功能障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這類患者應(yīng)盡可能地行肝切除術(shù)，且術(shù)前化療的周期次數(shù)應(yīng)該盡可能減少[15]。

(二)其他肝臟功能定量試驗(yàn) 如D-山梨醇清除試驗(yàn)(D-sorbitol clearance rate)主要反映肝臟有效血流量(liver blood flow,LBF)；氨基比林呼氣試驗(yàn)(aminopyrine breath test,ABT)主要反映肝細(xì)胞微粒體的代謝功能，通過檢測(cè)呼出氣體中13CO2的含量及速率可評(píng)估肝臟的受損情況及儲(chǔ)備功能；利多卡因代謝試驗(yàn)(Lidocaine metabolism test)與ABT作用相同，通過計(jì)算單乙基甘氨酰二甲苯胺(metabolite monoethylglycinexylidide,MEGX)值來評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能，臨床上主要用于等待肝移植患者肝功能的監(jiān)測(cè)。

局限性：這些實(shí)驗(yàn)由于檢測(cè)方法繁瑣，且易受多種因素影響，目前未在臨床上廣泛應(yīng)用，但將肝臟功能定量試驗(yàn)與影像學(xué)檢查相結(jié)合，在術(shù)前預(yù)測(cè)殘肝體積的價(jià)值得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可。

四、影像學(xué)檢查

(一)超聲檢查 近年來在超聲診斷的基礎(chǔ)上推出了診斷肝纖維化的新方法——瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(Transient elastography,TE)，其代表為Fibroscan(簡(jiǎn)稱FS)，研究表明TE與肝臟活組織檢查結(jié)果的一致性最高可達(dá)80%，可以使50%～60%的患者避免肝臟活組織檢查，TE在肝纖維化診斷領(lǐng)域得到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛認(rèn)可，它是評(píng)估慢性肝臟疾病嚴(yán)重程度的重要臨床工具，構(gòu)成了許多國(guó)家常規(guī)臨床肝臟病學(xué)的重要組成部分[16-17]。

局限性：目前在診斷不同時(shí)期的肝纖維化并無確切閾值，且不同病因肝硬化影響的FS值也不盡相同。需注意的是TE受多種因素的影響，不能應(yīng)用于存在腹水的患者，且在肥胖患者中有更高的失敗率，對(duì)于年齡、嚴(yán)重的轉(zhuǎn)氨酶升高、肝竇充血、肝外膽汁淤積等因素均會(huì)影響FS診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性[18]。

(二)計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)(computed tomogrphy,CT)

1.CT平掃及增強(qiáng)掃描

傳統(tǒng)CT的平掃及增強(qiáng)掃描對(duì)于早期肝硬化形態(tài)學(xué)的改變，其檢出率和特異性不高，主要依靠臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)判斷，具有較高的主觀性，難以評(píng)估肝纖維化的分期和嚴(yán)重程度，但隨著CT技術(shù)的不斷革新，CT在肝纖維化、肝硬化的診斷及病情評(píng)估方面取得了一些新進(jìn)展。

2.多層螺旋CT(multiple-slice spiral CT,MSCT)

MSCT利用三維成像、快速螺旋掃描等技術(shù)，提高了圖像質(zhì)量，能夠測(cè)定肝臟總體積(total liver volume,TLV)、肝臟切除比例、殘肝體積(right liver volume,RLV)，更好地評(píng)估患者術(shù)后肝功能的恢復(fù)情況，肝體積的20%被認(rèn)為是安全肝切除的充分條件，但是這個(gè)概念目前并沒有得到驗(yàn)證[19]，研究表明MSCT的灌注參數(shù)可以反映不同程度的肝硬化，并且CT可以很容易地獲得參數(shù)，可以準(zhǔn)確地評(píng)估中國(guó)患者的肝硬化的嚴(yán)重程度[20]。

3.CT灌注成像(CT Perfusion,CTP)

CT灌注成像利用螺旋CT快速掃描技術(shù)通過反映組織、器官的血流量灌注狀態(tài)，進(jìn)而評(píng)估肝纖維化的嚴(yán)重程度。CTP的各灌注參數(shù)不僅可以有效的評(píng)估肝硬化的嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后，對(duì)于評(píng)估肝臟的儲(chǔ)備功能也具有一定的臨床價(jià)值。

4.CT能量成像技術(shù)(Dual-energy CT)

CT能量成像又稱CT能譜成像，是一種新興的成像技術(shù)，它主要利用兩種能量的X線分別照射物質(zhì)，被照射的物質(zhì)通過X射線衰減的幅度差異進(jìn)行二維的定位和成像，根據(jù)不同物質(zhì)的X線能量特性可以呈現(xiàn)碘基像、水基像，與以往CT相比，具有優(yōu)化圖像質(zhì)量、提高微小病灶檢出率、減少輻射劑量的優(yōu)點(diǎn)。有研究者通過CT能量成像檢測(cè)動(dòng)脈碘分?jǐn)?shù)(AIF)和門靜脈血流量碘含量(PVIC)，評(píng)估肝硬化患者的血液動(dòng)力學(xué)和肝功能，結(jié)果顯示AIF與肝硬化患者的CTP評(píng)分呈正相關(guān)，PVIC與CTP評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，可作為肝臟功能儲(chǔ)備評(píng)價(jià)的重要參考指標(biāo)[21]。目前CT能量成像技術(shù)的應(yīng)用仍處于探索和研究階段。

5.相襯CT

X射線相位襯度成像簡(jiǎn)稱相襯成像(phase-contrast imaging,PCI)，其高空間分辨率比傳統(tǒng)X射線的成像分辨率高1 000倍，可達(dá)微米量級(jí)。PCI與CT重建技術(shù)相結(jié)合發(fā)展成新的斷層成像技術(shù)——相襯CT。研究表明即使在肝纖維化的早期，相襯CT也能檢測(cè)到纖維物質(zhì)，通過重建清晰的血管三維結(jié)構(gòu)可以反映病理血管的血栓及狹窄程度。相襯CT技術(shù)對(duì)肝纖維化疾病早期的輔助診斷具有巨大的應(yīng)用前景[22]，以期成為無創(chuàng)性評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的新手段。

(三)磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像技術(shù) MRI與體積重建技術(shù)相結(jié)合，不僅可以精準(zhǔn)測(cè)定肝臟的體積，同時(shí)還可以測(cè)定肝臟的脂肪含量。應(yīng)用的對(duì)比劑要求能被肝細(xì)胞特異性攝取后需經(jīng)膽道排泄，并且能夠使肝和膽管信號(hào)強(qiáng)度發(fā)生改變，釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)是目前應(yīng)用最廣泛的對(duì)比劑，研究者通過使用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)型MRI來評(píng)估肝功能，并使用ICG排泄試驗(yàn)和實(shí)質(zhì)的細(xì)胞體積(parenchymal cell volume,PCV)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示功能性肝體積(functional liver volume,FLV)與ICG的滯留率有顯著的相關(guān)性， Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)型MRI在臨床上可用于量化肝功能。通過這種新的定量肝細(xì)胞特異性攝取T1增強(qiáng)造影劑的方法，可用于評(píng)估肝膽功能受損的情況，核實(shí)磁共振成像獲得的參數(shù)具有預(yù)測(cè)晚期肝纖維化的潛力[23-24]。但由于檢查時(shí)間長(zhǎng)、價(jià)格昂貴、不得有金屬植入物等問題，在臨床上的推廣應(yīng)用受到一定阻礙。

(四)99mTc-GSA SPECT 通過標(biāo)記的99mTc-半乳糖人血清白蛋白(99mTc-galactosyl serum albumin, 99mTc-GSA)，其化學(xué)性質(zhì)十分穩(wěn)定，全部由肝細(xì)胞攝取及膽汁排泄，于肝細(xì)胞內(nèi)可至少存留30 min而無排泄，并且只與存在哺乳動(dòng)物肝臟細(xì)胞表面的唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoproteins receptor, ASGPR)特異性結(jié)合, ASGPR的數(shù)量與功能性肝細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)，通過單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(Single-photon emission computed tomography,SPECT)掃描可對(duì)肝臟不同區(qū)域內(nèi)ASGPR進(jìn)行定量檢測(cè)，借此測(cè)定功能性肝臟體積和反映肝臟病變的嚴(yán)重程度，目前在日本已廣泛應(yīng)用，在我國(guó)及歐美地區(qū)仍處于臨床研究階段。它在肝臟外科手術(shù)中可以對(duì)剩余肝臟功能進(jìn)行評(píng)估[25]，因此能夠更加真實(shí)、可靠的反應(yīng)肝臟整體及各肝段的功能狀態(tài)，對(duì)于手術(shù)方式的選擇、肝臟切除量的精準(zhǔn)測(cè)算及術(shù)后出現(xiàn)肝衰竭等并發(fā)癥的預(yù)測(cè)具有重要價(jià)值。

局限性：檢查技術(shù)要求較高、操作及計(jì)算較復(fù)雜、需要使用放射性物質(zhì)、價(jià)格昂貴等因素，限制了該技術(shù)在各醫(yī)院的開展。

五、總結(jié)

目前評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的方法多種多樣，但無一種方法可以全面評(píng)估肝功能，且每種方法都存在一定的局限性，需要臨床醫(yī)師將患者的病史、體格檢查等信息與多種檢查手段相結(jié)合，盡量減少不必要的檢查，更有效的對(duì)肝臟儲(chǔ)備功能及全身臟器進(jìn)行綜合性的評(píng)估。 相信隨著醫(yī)療水平的不斷提高，更多簡(jiǎn)單快捷、安全有效、重復(fù)性好的新方法、新技術(shù)將不斷涌現(xiàn)，肝功能評(píng)價(jià)體系將不斷完善。