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        丙型肝炎病毒感染后持續(xù)的表觀遺傳改變將增加肝細胞癌發(fā)生風險

        2019-03-19 06:39:53李曉鶴饒慧瑛
        肝臟 2019年8期
        關(guān)鍵詞:丙型肝炎表觀肝細胞

        李曉鶴 饒慧瑛

        全球約7 100萬人感染丙型肝炎病毒(HCV),在約70%患者中,病毒持續(xù)存在,大多無癥狀。但持續(xù)的病毒感染會顯著改變肝細胞的生理狀態(tài),包括脂肪變、腫瘤抑制因子表達改變、癌基因級聯(lián)信號的激活和持續(xù)的慢性炎癥。與此同時,代謝綜合征、酗酒等協(xié)同因素可能成為慢性丙型肝炎患者嚴重肝損傷的主要原因,這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌(HCC)。近年來,高效的直接口服抗病毒藥物(DAA)應(yīng)用,使超過95%丙型肝炎患者獲得HCV清除,也使丙型肝炎成為可治愈性疾病[1]。盡管如此,HCV感染帶來的挑戰(zhàn)依然存在。例如,基于DAA治療的HCV清除并不等同于肝癌的風險也隨之消除。盡管接受干擾素或DAA治療后獲得持續(xù)病毒學應(yīng)答(SVR)的患者肝癌患病風險顯著降低,但對于在治療初期即存在肝硬化的患者,即使獲得SVR,其HCC的發(fā)病風險仍很高。主要原因在于肝損傷不能完全可逆。值得注意的是,因受致癌基因表達的抑制,相比于周圍肝細胞,HCV很少在腫瘤組織中復制,此外,HCV的復制完全發(fā)生在受感染細胞的胞質(zhì)中,而致癌基因主要由于受感染細胞或周圍細胞基因突變來驅(qū)動。因此,HCV感染是通過創(chuàng)造了一個致癌環(huán)境干擾細胞生長調(diào)節(jié)或改變細胞,而非通過強大的病毒癌基因??梢约僭O(shè),當跨過一個“極限點”后,通過未知的機制,HCV相關(guān)的腫瘤發(fā)生開始與病毒無關(guān)。Hamdane等[2]闡述了在HCV病毒清除后,HCC發(fā)生風險仍持續(xù)存在的分子機制。他們從表觀遺傳學角度提供了令人信服的證據(jù),認為HCV感染后引起的致癌基因表達水平的改變,可能對于腫瘤的長期發(fā)展具有重要作用。

        表觀遺傳的改變影響基因的表達而不改變核苷酸序列。這種效應(yīng)通過多種機制介導,包括DNA甲基化、核小體重塑和組蛋白修飾,后者包括不同賴氨酸殘基的乙?;?如H3K27)。H3K27ac是一個與染色質(zhì)開放相關(guān)的修飾體,引起基因表達的上調(diào)[3]。表觀遺傳修飾在腫瘤發(fā)生中的作用及其作為潛在的治療靶點已受廣泛關(guān)注[4]。Hamdane等通過對H3K27ac的染色質(zhì)免疫沉淀和DNA測序分析,對慢性丙型肝炎患者、經(jīng)DAA或干擾素治愈的丙型肝炎患者、非HCV(慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎)相關(guān)肝纖維化患者及健康獻血者的肝活檢免疫共沉淀-測序數(shù)據(jù)進行對比,分析了表觀遺傳改變(包括病因依賴性和獨立性),并通過轉(zhuǎn)錄組研究證實表觀遺傳的改變對基因表達具有影響。大部分改變與肝纖維化相關(guān),不論病因如何。同時也發(fā)現(xiàn),許多改變與HCV感染相關(guān),在治愈患者中亦持續(xù)存在,并且很多與腫瘤生成通路相關(guān),這種改變與基因型和治療手段無關(guān)。表觀遺傳改變的持續(xù)性與肝纖維化程度相關(guān),也是引起肝纖維化可逆的主要因素,其隨著肝損傷的加重而逐漸降低。此外,在腫瘤和鄰近組織中還發(fā)現(xiàn)了保留的表觀遺傳修飾的基因標記,進一步支持結(jié)果的臨床相關(guān)性。有趣的是,基于SCID動物的嵌合小鼠模型(缺乏功能性的B細胞和T細胞應(yīng)答),可以在人類肝臟中明確HCV的特異性表觀遺傳改變,還能從移植的原代人肝細胞產(chǎn)生(炎性)細胞因子。從經(jīng)DAA治愈后約300種持續(xù)存在的表觀遺傳改變中,研究者通過小鼠模型和人類標本,最終總結(jié)出38個與HCV相關(guān)的改變?nèi)旧|(zhì)狀態(tài)(基于H3K27ac)基因。通過蛋白質(zhì)水平證實,鞘氨醇激酶-1(SPHK-1)和轉(zhuǎn)錄因子SOX-9這兩種基因在丙型肝炎患者治愈前后及腫瘤標本中均有高水平表達,從而總體上證實了HCV表觀遺傳再編輯與肝癌之間存在著因果關(guān)系。進一步研究證實,SPHK-1基因表達增加可能是肝硬化患者和經(jīng)DAA治愈的丙型肝炎患者肝細胞癌的預測因子。

        總之,Hamdane等研究為HCV感染和肝纖維化背景下的表觀基因重新編輯提供了可信的證據(jù),即使在病毒消除之后,這種現(xiàn)象仍持續(xù)存在。根據(jù)最新的臨床數(shù)據(jù),這種改變與治療方案無關(guān)(DAA或干擾素)?;驑擞浱崾?,這些表觀遺傳的改變參與HCC的發(fā)展。但是,仍存在一些疑問需要進一步深入研究,H3K27ac只是諸多表觀遺傳再編輯機制中的一個,其他表觀遺傳改變?nèi)绾卧诟伟┌l(fā)展中起作用?HCV究竟如何引起表觀遺傳的改變?與進展期肝病相比,病毒相關(guān)的表觀遺傳改變對HCC的發(fā)展意義等。因此是否可通過獲取一種基因標記,進而有力地預測HCV治愈后HCC的發(fā)生。最后,未來是否可通過逆轉(zhuǎn)表觀遺傳再編輯來預防和治療HCC都亟待明確。Hamdane等研究朝這一方向邁出關(guān)鍵的第一步,表明慢性HCV感染對于肝臟潛在、持久的影響,其表觀遺傳學的改變可能與肝癌發(fā)生有關(guān),并提示在發(fā)生這些表觀遺傳改變前對早期HCV患者進行治療,才能預防肝癌的發(fā)生。

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