● 宋書(shū)婷 韓 輝 鄭明翠 馬士才 奚亞明 王艷昕 楊文明

動(dòng)脈粥樣硬化是一種危害性較大且臨床上較為常見(jiàn)的老年病，病變常累及大中肌性動(dòng)脈，其中頸動(dòng)脈又因其管腔血流較為緩慢易使湍流產(chǎn)生，且常常會(huì)受到血流剪切力的作用而損傷血管內(nèi)膜，最終導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，粥樣硬化斑塊形成更為多見(jiàn)。諸多專家學(xué)者[1]認(rèn)為，氣虛血瘀是易損斑塊的重要病機(jī)，因此在動(dòng)脈硬化斑塊的治療上，益氣活血法是其治療大法。且目前眾多研究結(jié)果[2]表明：益氣活血法不僅可以通過(guò)抗血小板聚集、抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、調(diào)節(jié)血脂紊亂，還可以通過(guò)改善血流變、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制與延緩心肌細(xì)胞凋亡、降低炎性反應(yīng)等多種渠道來(lái)緩解冠狀動(dòng)脈痙攣、抗動(dòng)脈粥樣硬化形成、保護(hù)心肌缺血等作用，來(lái)預(yù)防和延緩心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后。

近些年，關(guān)于益氣活血法治療頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)研究絡(luò)繹不絕，并都取得了非常好的成效。本研究旨在整合分析這些臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，運(yùn)用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)其對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響，為其廣泛應(yīng)用于臨床提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)/國(guó)際循證醫(yī)學(xué)中心工作手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，手工和計(jì)算機(jī)相結(jié)合的方法檢索2014年1月至2018年1月Cochrane Library、Embase、Pubmed、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)等以頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、益氣活血法、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、有效率、IMT、斑塊積分、Meta分析，英文檢索詞為carotid atherosclerotic plaqu.qi invigorating and activating blood method.randomized controlled trial.efficiency.IMT.plaque score.Meta analysis等為關(guān)鍵詞的文獻(xiàn)，查閱并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)檢查經(jīng)人入流程圖

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 所納入的研究文獻(xiàn)中各組試驗(yàn)的病人需有良好的均衡性，組間各項(xiàng)指標(biāo)在治療前的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)論是否使用了盲法，均應(yīng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.2.2 納入對(duì)象 文獻(xiàn)中所涉及的納入對(duì)象的性別、年齡、種族及病程不限。

1.2.3 試驗(yàn)干預(yù)措施 以下任意之一：①治療組為益氣活血相關(guān)療法(劑型不限)，對(duì)照組為常規(guī)西藥治療；②治療組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加上益氣活血相關(guān)療法(劑型不限)，兩組其他干預(yù)措施一致；③治療組在對(duì)照組常規(guī)治療+其他治療的基礎(chǔ)上加上益氣活血相關(guān)療法(劑型不限)，其他治療需排除具有益氣活血法功效的相關(guān)療法(劑型不限)，各組所用的其他干預(yù)措施保持一致。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 有效率、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)、斑塊積分。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②以益氣活血方作為對(duì)照組用藥的文獻(xiàn)；③非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；④治療組和對(duì)照組除益氣活血法以外的干預(yù)措施不同；⑤文獻(xiàn)中無(wú)排除標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)不明確者；⑥文獻(xiàn)中所涉及的結(jié)局指標(biāo)非以上結(jié)局指標(biāo)；⑦數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)文獻(xiàn)；⑧不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.4納入文獻(xiàn)的篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)交叉獨(dú)立地對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、全文瀏覽，用事先設(shè)計(jì)好的表格提取資料，包括作者的基本情況、文章的題目、出處，文章中所涉及的研究對(duì)象、方法、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量與評(píng)價(jià)、統(tǒng)計(jì)分析、復(fù)發(fā)情況、不良反應(yīng)情況報(bào)告、結(jié)論推導(dǎo)等資料，排除不符合條件的文獻(xiàn)。如果兩名研究者出現(xiàn)分歧不能確定是否納入時(shí)再交由另外一個(gè)研究者決定其是否納入。對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)表，采用牛津評(píng)分系統(tǒng)法(Jadad評(píng)分)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan5.3進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量通過(guò)森林圖(forestplot)來(lái)表示。有效率為二分類變量用0R描述，IMT和斑塊積分為連續(xù)型變量選取MD值，各效應(yīng)量以95%可信區(qū)間表示。最終，森林圖所顯示的檢驗(yàn)結(jié)果通過(guò)合并統(tǒng)計(jì)量95%可信區(qū)間來(lái)判斷，或者通過(guò)P值和Z值來(lái)判斷，兩種判斷結(jié)果一致。關(guān)于異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果納入研究的檢驗(yàn)結(jié)果P<0.05時(shí)，則需采用隨機(jī)效應(yīng)模型，相反，如果納入研究的檢驗(yàn)結(jié)果P>0.05時(shí)，則說(shuō)明納入的研究不存在異質(zhì)性，繼而采用固定效應(yīng)模型。此外，敏感性分析可以檢測(cè)出Meta分析的結(jié)果是否具有穩(wěn)定性，漏斗圖的對(duì)稱程度可以用來(lái)判斷在分析的過(guò)程中是否發(fā)生了發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)基本情況經(jīng)逐層篩選后，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有10篇，所有文獻(xiàn)均描述了隨訪及失訪、退出的情況，研究均未提及分配隱藏及盲法原則；選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚方面描述不詳。牛津評(píng)分系統(tǒng)法，10篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分均≤3分，文獻(xiàn)質(zhì)量研究水平偏于中等水平。其基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果分別見(jiàn)表1、表2。

表1 納入研究的基本特征

注：T：對(duì)照組；C：治療組；①：有效率；②I：MT變化；③：斑塊積分。

表2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 痊愈、顯效和有效判定為有效，無(wú)效、惡化和死亡判定為無(wú)效。最終納入5個(gè)RCT[2-4，8，10]。對(duì)該5篇文獻(xiàn)的報(bào)告提取的數(shù)據(jù)作Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：P=0.97，I2=0%，因?yàn)镻>0.05，說(shuō)明納入的研究不存在異質(zhì)性，繼而采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果：Z=4.09，P<0.0001，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另，該研究的OR總體95%CI[1.91，6.31]，表明該研究治療組益氣活血法的有效率高于對(duì)照組的有效率。見(jiàn)圖1。

圖2 治療組和對(duì)照組治療頸動(dòng)脈粥樣硬化總有效率的森林圖

2.2.2 內(nèi)中膜厚度(IMT) 共納入10個(gè)RCT[1-10]。治療前各研究異質(zhì)性很小(P=0.44，I2=0%)，治療組和對(duì)照組的IMT情況大致相同，SMD：0.01[-0.03，0.02]，Z=0.45，P=0.65>0.05，其組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖見(jiàn)圖2。而經(jīng)過(guò)治療后，各研究結(jié)果的異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=96%)，因P<0.05，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)分析結(jié)果顯示：Z=7.24，P<0.00001，表明10組RCT的IMT研究效應(yīng)的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SMD總體95%CI[-0.09，-0.05]，表明治療組在改善患者IMT方面更甚一籌。森林圖見(jiàn)圖3。

圖3 治療前頸動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)中膜厚度(IMT)Meta分析森林圖

圖4 治療后頸動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)中膜厚度(IMT)Meta分析森林圖

2.2.3 斑塊積分 初始共納入8個(gè)RCT[1-7，9]。因第6篇文獻(xiàn)只有治療前斑塊積分情況，而沒(méi)有治療后斑塊積分情況，缺乏前后對(duì)照，故排除第6篇文獻(xiàn)，最終納入7個(gè)RCT。治療前各研究異質(zhì)性很小(P=0.46，I2=0%)，治療前治療組和對(duì)照組的斑塊積分情況基本一致(SMD：0.05[-0.19，0.08])，Z=0.73，P=0.46>0.05，其組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。治療后兩組斑塊積分做Meta分析，判斷益氣活血法對(duì)頸動(dòng)脈硬化斑塊的改善情況。治療后P<0.0001，I2=74%，說(shuō)明治療前后各研究結(jié)果的異質(zhì)性很大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)分析結(jié)果顯示：Z=8.02，P<0.00001，從而得出結(jié)論：7組IMT研究效應(yīng)的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SMD總體95%CI[-0.61，-0.37]，試驗(yàn)組在改善患者斑塊積分方面更甚一籌，見(jiàn)圖5。

圖5 治療前頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

圖6 治療后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

2.3敏感性IMT和斑塊積分的Meta分析異質(zhì)性較大，排除一些可能會(huì)影響研究結(jié)果的研究，重復(fù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果重新分析后的合并效應(yīng)量與之前的合并效應(yīng)量大致相同，表明該Meta分析的結(jié)果是相對(duì)比較穩(wěn)定的。

2.4發(fā)表偏倚因有效率的Meta分析中，納入研究的數(shù)目較少，故不采用漏斗圖分析其發(fā)表性偏倚。IMT和斑塊積分的Meta分析其漏斗圖呈現(xiàn)出明顯的不對(duì)稱，因此我們可以認(rèn)為可能存在很大的發(fā)表偏倚，其結(jié)果如圖6、7所示，會(huì)出現(xiàn)這種情況可能與Meta分析所納入的方法學(xué)質(zhì)量太低、研究樣本量小、未納入未發(fā)表的研究、陽(yáng)性結(jié)果易于發(fā)表等有關(guān)。

圖6 治療后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

圖6 治療后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

3 討論

在缺血性腦卒中，頸動(dòng)脈粥樣硬化形成率及發(fā)生率分別高達(dá)69.44%和84.72%，故在促進(jìn)斑塊的穩(wěn)定及消退方面或者是延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展方面采取積極的干預(yù)措施，對(duì)防治缺血性腦卒中具有極為重要的意義。目前西醫(yī)治療多以他汀類調(diào)脂藥及阿司匹林抗血栓藥為主。但近年來(lái)西藥的臨床應(yīng)用受到了限制，相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道逐漸增多，而中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、全方位的作用特點(diǎn)對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

根據(jù)本文研究分析的結(jié)果可以看出，益氣活血法與常規(guī)西藥治療相比，益氣活血法在改善頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊效果方面更加顯著，益氣活血組與常規(guī)西藥治療組相比，其治療總有效率、內(nèi)中膜厚度、斑塊積分的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。另外，從上述所納入的文獻(xiàn)的研究結(jié)果可以看出，在對(duì)內(nèi)中膜厚度、斑塊積分的分析中存在異質(zhì)性，敏感性分析結(jié)果表明Meta分析的結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。益氣活血法在改善患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊方面效果顯著。

但是，仍存在一些局限性，譬如：①在研究的過(guò)程中，對(duì)于以上結(jié)局指標(biāo)的分析過(guò)程中可能參與了研究者的主觀意愿，從而可能會(huì)影響到所得結(jié)果的準(zhǔn)確性，有待納入更強(qiáng)級(jí)別的證據(jù)指標(biāo)；②納入研究并沒(méi)有完整連續(xù)地反映患者接受干預(yù)的狀態(tài)，只關(guān)注了患者療程內(nèi)的療效評(píng)價(jià)。③納入研究質(zhì)量方法學(xué)評(píng)價(jià)普遍較低；④本研究所納入的資料較少，有必要開(kāi)展一系列設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、安慰劑平行以及隨訪時(shí)間充足的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步完善評(píng)價(jià)。⑤本次研究所納入的10篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分均≤3分，文獻(xiàn)質(zhì)量研究水平偏于中等水平，均未予意向分析，研究未能取得灰色文獻(xiàn)，且所納入的文獻(xiàn)未涉及其他語(yǔ)種，在一定程度上降低了本研究的證據(jù)強(qiáng)度。臨床療效的倒漏斗圖呈現(xiàn)的偏倚，可能與試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量低下有關(guān)，有選擇性報(bào)道的可能存在。