林棟美，孟利敏，尹西西，于 雅，丁 梅，張立力

(1.贛南醫(yī)學(xué)院 護理學(xué)院，江西 贛州 341000；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東 廣州 510000；3.南方醫(yī)科大學(xué) 護理學(xué)院，廣東 廣州 510000)

癌癥是影響人類健康的最主要的公共衛(wèi)生問題之一。國際癌癥研究機構(gòu)最新發(fā)布：2018年全球新增癌癥患者1 810萬例，死亡960萬例[1]。在癌癥進展和/或治療中，患者會經(jīng)歷多種共存癥狀[2]。2001年，Dodd等[3]首次提出“癥狀群”的概念，它是由3個或3個以上同時存在、相互作用、相互影響的癥狀組成，群內(nèi)癥狀間不具有相同的病因。癥狀群能影響患者心理健康和機體功能狀態(tài)，降低患者治療依從性和生命質(zhì)量。

目前，癌癥癥狀群的研究主要集中在癥狀群的識別及影響因素的分析，但對癥狀群機制學(xué)的研究很少[4]。2017年，美國NIH癥狀群管理專家達成共識：作用機制的研究是癥狀群未來研究方向之一，因為此研究方向不僅能發(fā)現(xiàn)癥狀群的生物學(xué)標(biāo)志物，還能為癥狀群的靶向治療和精準(zhǔn)護理奠定理論基礎(chǔ)[5-6]。作者通過查閱大量文獻，發(fā)現(xiàn)：癥狀群的發(fā)生可能與炎性細胞因子、病毒、外周血細胞、基因、激素等生物學(xué)標(biāo)志物有關(guān)。因此，本文通過闡述癌癥癥狀群生物學(xué)標(biāo)志物的研究進展，以期為癌癥癥狀群管理提供建議。

1 炎性細胞因子

細胞因子(cytokine)是一類小分子可溶性多肽蛋白，包括促炎細胞因子(TNF-α、IL-6、CRP等)、抗炎細胞因子(如：IL-10、IL-19、IL-20等)[7-8]，其中促炎細胞因子可能為癌癥癥狀群的生物學(xué)標(biāo)志物[5,9-10]。其原因可能為癌癥及其治療能刺激機體產(chǎn)生特異性或非特異性免疫反應(yīng)，激活免疫細胞，釋放炎性細胞因子。炎性細胞因子通過腦神經(jīng)，由下丘腦-垂體-腎上腺素軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)，引發(fā)機體產(chǎn)生一系列的癥狀，如：疼痛、睡眠障礙、疲乏、焦慮等[9-11]，而癥狀的產(chǎn)生又會促進炎性細胞因子的釋放[12]。

1.1白細胞介素白細胞介素(interleukin, IL)最初由白細胞產(chǎn)生的分泌型蛋白或信號分子，在免疫細胞的成熟、增殖和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)， IL-6是“疼痛和/或疲乏、抑郁/焦慮、睡眠障礙”癥狀群的生物標(biāo)志物。Ji等[14]發(fā)現(xiàn)：與輕度的“疼痛-疲乏-抑郁-睡眠障礙”癥狀群相比，住院癌癥患者(n=170)IL-6在中-高度癥狀群中高度表達，在輕度和中-高度癥狀群中的表達具有統(tǒng)計學(xué)意義。魏婷婷等[11]發(fā)現(xiàn)：IL-6與肺癌患者“焦慮-抑郁-疲乏-睡眠障礙”癥狀群呈正相關(guān)(P<0.05)。

除IL-6外，IL-1RA、IL-4、IL-5、IL-7可能也是癌癥“疼痛、食欲不振、疲乏和(或)睡眠障礙”癥狀群的生物標(biāo)志物。Paulsen等[7]發(fā)現(xiàn)：IL-1RA與晚期癌癥患者“疼痛-食欲不振-疲乏”癥狀群中的疲乏相關(guān)(n=49)。Wang等[15]對30例造血干細胞進行縱向研究，發(fā)現(xiàn)：移植后30天，患者“疼痛-食欲不振-疲乏-困倦-口干-睡眠障礙”癥狀群的嚴重性與IL-6和sTNF-R1有關(guān)。Starkweather等[16]在報道中指出：將乳腺癌患者“疼痛-疲乏-抑郁-睡眠障礙”癥狀群進行分類，若按總分進行分類：患者體內(nèi)的IL-6和IL-7與高分組和低分組具有差異性；若按照量表的評分標(biāo)準(zhǔn)進行分類，僅IL-7與高分組和低分組具有統(tǒng)計學(xué)意義；若按中分位分隔法進行分類，IL-4和IL-5與高分組和低分組均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上，目前研究主要集中IL與“疼痛和(或)疲乏、抑郁/焦慮、和(或)睡眠障礙”癥狀群，較少關(guān)于IL與其它癌癥癥狀群(如“惡心-嘔吐”癥狀群)的相關(guān)性研究，因此未來研究可挖掘IL在其它癥狀群的作用機制。

1.2 C反應(yīng)蛋白C反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein, CRP)是目前使用最廣泛的炎性標(biāo)志物，它是由肝臟產(chǎn)生的一種急性時相蛋白，可受IL-6的調(diào)控[17-18]。Laird等[19]指出CRP為晚期癌癥患者“疼痛-厭食-呼吸困難-疲乏”癥狀群的生物標(biāo)志物(n=1 466)。Lyon等[20]發(fā)現(xiàn)：化療前7天CRP與乳腺癌患者“抑郁-焦慮-疲乏-睡眠障礙”癥狀群相關(guān)(n=37)。然而，Barry等[21]卻指出：CRP與癌癥惡病質(zhì)患者(n=654)的“疼痛-抑郁-疲乏”癥狀群不具有相關(guān)性。以上結(jié)果提示，受癌癥類型和癌癥分期的影響，CRP與癥狀群的研究結(jié)果也可能不一致。因此，未來研究可采用縱向研究、擴大樣本量和癌癥研究類型，進一步研究CRP與癥狀群的相關(guān)性。

1.3腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)是一種能使腫瘤發(fā)生出血和壞死的細胞因子，在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫、殺傷靶細胞和誘導(dǎo)細胞凋亡等過程中發(fā)揮重要作用[13]。Kwekkeboom等[22]報道：TNF-α通過干擾“疼痛-疲乏-睡眠紊亂”癥狀群來間接影響化療晚期癌癥患者的日常生活。除以上文獻外，目前尚未查閱到TNF與癌癥癥狀群的其它研究報道，因此兩者之間的關(guān)系還需要進一步確認。

研究指出，癥狀的產(chǎn)生與促炎和抗炎細胞因子失衡有關(guān)[23]，但是，目前對癥狀群發(fā)生機制的研究主要集中在炎性細胞因子，而抗炎細胞因子與癥狀群相關(guān)性的研究很少。因此，未來研究可探索抗炎細胞因子在癥狀群中的作用機制。

2 病 毒

據(jù)統(tǒng)計，全球癌癥患者中，約15%的患者是因為感染病毒和/或細菌，而發(fā)展中國家所占比例高達80%[24]，其原因可能為病毒感染可誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生，從而引發(fā)慢性炎癥，誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生，導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種癥狀[25]。目前僅1篇關(guān)于病毒與癌癥癥狀群的研究報道，即：Jaremka等[26]對200例治療后2個月到3年的乳腺癌患者進行心理調(diào)查，發(fā)現(xiàn)具有孤獨感的患者體內(nèi)巨細胞病毒的數(shù)量與“疼痛-疲乏-抑郁”癥狀群呈正相關(guān)。

3 外周血細胞

外周血細胞可能為癌癥癥狀群的生物學(xué)標(biāo)志物。如接受化療的白血病患者(n=191)的血小板和紅細胞均與能量不足癥狀群、心理癥狀群和神經(jīng)損害癥狀群具有相關(guān)性(P<0.05)；肺癌化療患者的白細胞和血小板均與“疼痛-疲乏-睡眠紊亂”癥狀群呈顯著負相關(guān)(r=-0.474, -0.270,P<0.001)[27-28]。此外，嗜酸性粒細胞的升高與肝膽癌患者的“疼痛-疲乏-抑郁”癥狀群有關(guān)[29]。其原因可能為癌癥治療可能引起白細胞、紅細胞和血小板的降低，導(dǎo)致患者出現(xiàn)感染、出血、免疫力下降等，加重患者原有癥狀或誘導(dǎo)新癥狀的產(chǎn)生。而嗜酸性粒細胞是具有多種功能的白細胞，其浸潤數(shù)量可能與腫瘤血管生成、淋巴轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等有關(guān)，可進一步加重患者癥狀[30-34]。因此，通過觀察外周血細胞值的變化可以間接反映癥狀群的嚴重程度，為護理人員及早進行癥狀群干預(yù)提供參考。

4 基 因

單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism, SNP)是指發(fā)生在基因組水平上的，由單個核酸變異引起的DNA序列多態(tài)性。SNP分布廣泛、數(shù)量多、遺傳性穩(wěn)定，目前已作為疾病嚴重性和疾病狀態(tài)的潛在生物標(biāo)志物[35-36]。研究發(fā)現(xiàn)：IL1B T-31C、TNFR2 Met196Arg、PTGS2 eson 10+873T>C和IL10RBLys47Glu是肺癌初診患者“疼痛-抑郁-疲乏”癥狀群的預(yù)測因子，IL-6 rs2069845、IL13 rs1295686、TNF-α rs18800610 和IL-4 rs2243248與癌癥患者“疼痛-抑郁-疲乏-睡眠障礙”癥狀群密切相關(guān)。此外，CXCL8和IL13和接受放射治療的乳腺癌和前列腺癌患者“情緒-認知”癥狀群的嚴重度有關(guān)，NFKB2和“情緒-認知”癥狀群和疾病行為癥狀群具有相關(guān)性[37-40]。目前，SNP雖已應(yīng)用于癌癥基因診斷，并可為癌癥的靶向治療提供靶點，但是SNP作為生物標(biāo)志物在癌癥癥狀群中的研究尚處起步階段，且我國尚未檢索到SNP與癌癥癥狀群相關(guān)性研究的文獻。

5 激 素

神經(jīng)內(nèi)分泌免疫機制可能與癥狀群的發(fā)生密切相關(guān)，它通過下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，促進機體釋放血清素、多巴胺、去甲腎上腺素等激素，導(dǎo)致患者出現(xiàn)疼痛、抑郁、疲乏等癥狀[41-43]。目前只能檢索到1篇關(guān)于激素與癌癥癥狀群相關(guān)性的文獻，即：Thornton等[44]對晚期乳腺癌患者進行橫斷面研究(n=104)，發(fā)現(xiàn)：激素水平可能是“疼痛-抑郁-疲乏”癥狀群的危險預(yù)測因素。此外，通過控制疾病和人口統(tǒng)計學(xué)因素的影響，采用潛變量分析，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌水平能有效地預(yù)測“疼痛-抑郁-疲乏”癥狀群的嚴重性。

6 研究不足及展望

通過閱讀以上文獻，發(fā)現(xiàn)癌癥癥狀群生物學(xué)標(biāo)志物的研究受以下因素的影響：首先，由于癥狀評估工具和癥狀群識別方法的不同，以及癥狀是患者的主觀感受，易受環(huán)境和情緒等因素的影響，致使不同研究中癥狀群內(nèi)癥狀構(gòu)成類型和數(shù)量存在差異，癥狀群生物學(xué)標(biāo)志物的檢測結(jié)果也不一致。此外，癌癥癥狀群生物學(xué)標(biāo)志物的檢測結(jié)果還受到標(biāo)本來源、標(biāo)本采集時間和方法、標(biāo)本儲存方法、研究對象身體狀況等的影響。

因此，筆者建議：未來癥狀群生物學(xué)標(biāo)志物的研究，首先應(yīng)構(gòu)建癥狀群評估工具。其次，采用大數(shù)據(jù)方法和多中心合作來收集、儲存、檢測和分享癌癥患者的癥狀群及生物學(xué)標(biāo)志物信息；采用縱向研究方法，分析癥狀群隨時間變化的特點。最后，建立癥狀群的動物模型，通過分子生物學(xué)技術(shù)，如蛋白印跡技術(shù)、蛋白芯片技術(shù)、流式細胞學(xué)技術(shù)等，全面檢測與癥狀群發(fā)生密切相關(guān)的細胞因子。通過以上方法，以實現(xiàn)癌癥患者癥狀群的識別及與癥狀群相關(guān)的生物標(biāo)志物的全面檢測，為實施癥狀群管理奠定實踐基礎(chǔ)。

隨著生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式及癥狀管理理論的發(fā)展，開展癥狀群生物學(xué)機制的研究將更有利于癌癥患者進行癥狀群管理。因此，未來研究須繼續(xù)探討癌癥癥狀群的發(fā)生機制。