朱芳麗 韓俊嶺 孫騰飛 楊羽

(秦皇島市第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 秦皇島 066000)

急性胰腺炎(AP)是臨床常見的急腹癥之一，被認(rèn)為是多種病因致使胰腺組織自身消化所致胰腺水腫、出血以及壞死等炎性損傷[1]。近30年來，AP患病率逐年上升，可能與影像診斷技術(shù)的提供有一定關(guān)系。據(jù)統(tǒng)計，AP年患病率為(13～45)/10萬[2]。AP因病情輕重程度不同臨床表現(xiàn)差異較大，輕癥多可自愈，而約20%～30%AP患者臨床過程兇險，常并發(fā)多臟器功能障礙，預(yù)后較差[3]。盡管全球范圍內(nèi)有大量的研究工作，但目前為止尚未找到能夠治療AP的特異性藥物。生長抑素能夠抑制胰腺內(nèi)外分泌，并降低生物酶活性，起到保護(hù)胰腺細(xì)胞作用，被用于治療AP，預(yù)防和治療胰腺術(shù)后并發(fā)癥[4]。奧曲肽作為高效生長抑素，能夠抑制胰酶釋放，保護(hù)胰腺細(xì)胞，并有一定抑炎作用[5]。生長抑素與奧曲肽的綜合應(yīng)用價值仍相對欠缺，本研究通過觀察急性胰腺炎患者血清血清細(xì)胞間粘附分子-1(sICAM-1)與血清鐵蛋白(SF)水平的變化，探討生長抑素聯(lián)合奧曲肽對急性胰腺炎的治療作用及其可能機(jī)制。報告如下。

1 資料和方法

1.1臨床資料 2017年1月至2017年12月我院消化科入院診治的72例急性胰腺炎作為研究對象，均符合臨床AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)腹部CT或B超證實。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性胰腺炎診治指南(2013，上海)》[6]中AP診斷要點：以急性、突發(fā)上腹痛為臨床表現(xiàn)，且腹痛持續(xù)、劇烈，血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性水平超過正常值高限3倍，CT檢查提示影像學(xué)改變符合AP表現(xiàn)；(2)無手術(shù)指征；(3)CT及超聲提示胰實質(zhì)與周圍未見脂肪壞死；(4)本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腸梗阻、胃腸穿孔、消化性潰瘍、腸道動力障礙性疾病等消化疾?。?2)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等器官功能損害；(3)特殊人群，如妊娠期或哺乳期婦女；(4)有手術(shù)指征，或已使用酶抑制劑、生長抑素等藥物治療；(5)患有精神疾病，或合并惡性腫瘤；(6)任何原因無法配合治療。按照就診順序?qū)⑹茉囌唠S機(jī)分為對照組與試驗組，每組36例。對照組男21例，女15例。年齡30～60歲，平均(46.23±6.23)歲。病程4～18 h，平均(10.87±1.52) h。疾病嚴(yán)重程度：輕度17例，中度14例，重度5例；試驗組男24例，女12例。年齡30～60歲，平均(46.45±6.30)歲。病程4～20 h，平均(10.94±1.50) h。疾病嚴(yán)重程度：輕度15例，中度17例，重度4例。兩組性別、年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度等臨床基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有均衡性。

1.2治療方法 入院后行CT掃描確認(rèn)病變的范圍、程度，并根據(jù)具體情況實施相應(yīng)的措施，包括禁食、吸氧、持續(xù)胃腸減壓、抗感染、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持，以及維持水電解質(zhì)、酸堿平衡等。對照組予奧曲肽注射液(Novartis Pharma AG生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號H20020229，規(guī)格0.1 mg：1 mL)0.1～0.3 mg/d+0.9%氯化鈉注射液500 mL，維持泵入12 h，1次d；試驗組加用半劑量注射用生長抑素(深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20064372，規(guī)格2 mg/支)，第一次靜脈注射250 μg，之后將3 mg生長抑素+0.9%氯化鈉注射液250 mL，以250 μg/L速度持續(xù)靜脈滴注。兩組療程均為7 d。觀察指標(biāo)見相關(guān)資料[7]

2 結(jié) 果

2.1IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較 與治療前比較，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著降低；與對照組比較，試驗組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較

2.2sICAM-1、SF水平比較 與治療前比較，兩組sICAM-1、SF水平均顯著降低(P<0.01)；與對照組比較，試驗組sICAM-1、SF水平均顯著較低(P<0.01)，見表2。

表2 兩組sICAM-1、SF水平比較

2.3緩解時間 與對照組比較，試驗組血淀粉酶恢復(fù)時間、首次通氣時間、腸鳴音消失時間、胃腸減壓時間、腹痛緩解時間均顯著較短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組臨床指標(biāo)緩解時間比較

2.4臨床療效 治療7d后，對照組痊愈8例，顯效10例，好轉(zhuǎn)11例，無效7例，總有效率80.56%；試驗組痊愈14例，顯效12例，好轉(zhuǎn)7例，無效3例，總有效率91.67%，比較有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.038，P=0.042<0.05)，見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n(%)]

3 討 論

AP是臨床常見急病之一，具有起病迅速、變化復(fù)雜、病情危重、并發(fā)癥多且嚴(yán)重，總體病死率高達(dá)5%～10%[8]。該病主要臨床表現(xiàn)為急性上腹痛、血清胰酶上升、發(fā)熱、惡心嘔吐等[9]，且病情程度輕重不一。目前，AP發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要存在以下幾種學(xué)說[10]：胰酶自身消化、過度炎癥反應(yīng)、微循環(huán)改變、鈣超載及腸道細(xì)菌易位學(xué)說等。AP治療原則已由過去早期積極手術(shù)治療發(fā)展到現(xiàn)在早期非手術(shù)個體化治療，主要包括液體復(fù)蘇、抗生素的使用、早期腸內(nèi)營養(yǎng)等[11]。但迄今為止尚未找到療效滿意且足夠安全的特異性的治療藥物和方法。因此，探索一種高效、安全的治療AP方案具有重要臨床價值。

生長抑素是一種和人合成的環(huán)狀十四氨基酸肽，可以抑制胰液和胰酶分泌，同時能夠抑制胰酶的合成，從而有效抑制胰腺內(nèi)分泌激素的病理性分泌過多，保護(hù)胰腺細(xì)胞的實質(zhì)細(xì)胞膜[12-13]。其治療AP具有以下機(jī)制：(1)減輕腸腔內(nèi)壓，使消化道通暢，從而緩解腹脹；(2)促使胰腺組織微循環(huán)，從而減少由缺血再灌注后氧自由基對腸黏膜造成的各種損傷[14]；(3)維持腸道菌群平衡；(4)抑制炎癥因子釋放，減輕全身性炎性反應(yīng)?，F(xiàn)已證實[15]，生長抑素在急性胰腺炎治療中，可取得顯著療效。但生長抑素在一定程度上削弱腸道黏膜屏障功能，增加了后期感染的幾率，形成二次打擊，延緩患者康復(fù)進(jìn)程[16]，故本研究采用半劑量生長抑素治療，并取得較好治療效果。奧曲肽是一種與八肽生長抑素類似的人工合成天然生長抑素，其作為治療AP常用藥，作用強(qiáng)而持久[17]。其藥理機(jī)制主要有[18]：(1)抑制胃腸分泌素的釋放，減少自身消化，并減輕胰液對胰腺組織的損傷；(2)改善腸道循環(huán)，減輕胰腺出血和壞死；(3)刺激肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，降低內(nèi)毒素，抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放，使胰腺得到修復(fù)。奧曲肽較天然內(nèi)源性生長抑素具有更長作用強(qiáng)度，且作用時間持久，并能夠抑制機(jī)體胰酶、胰高血糖素等多方面分泌，因此認(rèn)為奧曲肽對胰腺炎具有較好的針對性治療作用。同時能夠直接保護(hù)胰腺實質(zhì)細(xì)胞膜，因此對胰腺炎導(dǎo)致的胰腺損害亦有保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，7d治療后，對照組總有效率80.56%，試驗組總有效率91.67%，比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明生長抑素與奧曲肽聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用治療急性胰腺炎療效理想。近年研究表明，炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子在AP發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，無論何種病因引起的AP均伴有局部和全身性的炎癥反應(yīng)[19]。IL-6、TNF-α、hs-CRP在炎癥反應(yīng)中起到重要的橋梁作用，亦是AP發(fā)病過程中重要組成部分。sICAM-1屬免疫球蛋白家族成員，介導(dǎo)細(xì)胞之間或細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附作用，其在炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。文獻(xiàn)表明，sICAM-1能使AP患者機(jī)體內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，從而激活中性粒細(xì)胞使其釋放大量炎癥遞質(zhì)損害腺泡細(xì)胞[20]。近年發(fā)現(xiàn)sICAM-1含量升高致使毛細(xì)血管微靜脈內(nèi)血液淤積，促使血小板活化因子、緩激肽等血管活性物質(zhì)，從而使胰腺微循環(huán)發(fā)生障礙。學(xué)者[21]報道，AP患者血清sICAM-1含量越高，炎癥損傷嚴(yán)重程度越高。SF是一種由24個非共價鍵連接的亞單位組成的大球形蛋白，具有強(qiáng)大的鐵結(jié)合和儲備能力。臨床上SF主要用于鐵儲備的標(biāo)志，近年來發(fā)現(xiàn)其在肝癌、肺癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中SF含量均有不同程度升高。雖SF在腫瘤標(biāo)志物中特異性不高，但值得注意的是，SF作為炎癥反應(yīng)的一種急性時相反應(yīng)蛋白，能夠反映機(jī)體氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)程度[22]。學(xué)者[23]文獻(xiàn)顯示，SF水平在AP患者病情嚴(yán)重程度的早期評估具有一定的臨床價值。由此可見，sICAM-1、SF檢測可指導(dǎo)臨床醫(yī)師在AP早期正確選擇治療方案，也為SAP診斷治療爭取寶貴時間。本研究結(jié)果顯示，試驗組血淀粉酶恢復(fù)時間、首次通氣時間、腸鳴音消失時間、胃腸減壓時間、腹痛緩解時間均顯著短于對照組，表明半劑量生長抑素聯(lián)合奧曲肽通過抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，顯著改善AP患者臨床癥狀、體征，進(jìn)一步提示二者聯(lián)合治療AP療效理想。

綜上所述，半劑量生長抑素聯(lián)合奧曲肽治療AP療效理想，可能與下調(diào)sICAM-1、SF水平有關(guān)，是為高效治療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。