朱丹 詹淑華 金小林 馬世武

以往在消化道、泌尿生殖道等中空器官管壁的黏膜下層可觀察到疏松結(jié)締組織，里面含有較大的血管、淋巴管及黏膜下神經(jīng)叢，能對固有層提供營養(yǎng)及支持作用。2018年，Benias等[1]通過基于探針的激光共聚焦顯微內(nèi)鏡(pCLE)觀察到，在注射熒光素的肝外膽管的黏膜下層有一種由充滿熒光素的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)構(gòu)成的組織間隙(interstitial space)，繼而提出了對于組織間隙的新認(rèn)識。隨后的研究證實(shí)了在大部分胃腸道、膀胱、支氣管、動脈周圍軟組織及筋膜中也存在此間隙，間隙中有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)且充滿前淋巴液。因?yàn)槭腔谛碌臋z測方法觀察到的組織結(jié)構(gòu)，這類結(jié)構(gòu)在以往解剖學(xué)中沒有類似闡述。本文將結(jié)合近期進(jìn)展，討論新組織間隙在膽道疾病發(fā)生與發(fā)展中的潛在作用。

一、以往認(rèn)識的組織間隙和新組織間隙的比較

對于組織結(jié)構(gòu)的觀察，之前是通過組織采樣、固定、染色等一系列處理后在顯微鏡下進(jìn)行的。由于在切除及固定過程中破壞了組織間隙的原有結(jié)構(gòu)，間隙因丟失液體而塌陷。因此，在顯微鏡下觀察這些組織間隙時僅可見血管、神經(jīng)、淋巴管。而新認(rèn)識的組織間隙中不僅充滿前淋巴液，還能觀察到交錯、不對稱排列且附著有單個梭形細(xì)胞的厚膠原纖維束，這些細(xì)胞對CD34和波形蛋白(以及膽管中的D2-40)的免疫組織化學(xué)染色呈陽性。與以往認(rèn)識的組織間隙相比，新的組織間隙更能清楚地體現(xiàn)其真正的解剖結(jié)構(gòu)。

以往認(rèn)識的組織間隙是黏膜下層中的疏松結(jié)締組織，它既不同于細(xì)胞間的縫隙連接(gap junction)，也不同于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝細(xì)胞之間的竇周間隙(disse space)。細(xì)胞縫隙連接間所包含的各種連接蛋白(Cx)能通過調(diào)控表達(dá)水平參與肝纖維化、膽汁淤積性疾病、肝癌等肝膽疾病的發(fā)生和發(fā)展[3]；研究發(fā)現(xiàn)構(gòu)成竇周間隙的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝纖維化的形成密切相關(guān)[4]。而對于黏膜下層中的組織間隙，除以往觀察到的結(jié)構(gòu)外，還存在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及充滿間隙的前淋巴液，既能在正常組織中發(fā)揮機(jī)械緩沖作用，又與水腫、纖維化和癌癥擴(kuò)散等病理過程相關(guān)[2]。

二、新的組織間隙和肝膽疾病

(一)組織間隙與膽道水腫 組織間隙中存在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及間隙液流，具有可壓縮和可擴(kuò)張性，因此具有“減震器”樣的緩沖作用。當(dāng)器官組織發(fā)生病變時，黏膜下層組織間隙中存在的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)能使整個間隙處于擴(kuò)張狀態(tài)，前淋巴液會在此間隙中淤積。如大膽管急性阻塞時，間隙液能通過肝外及肝內(nèi)的門靜脈間質(zhì)全層蔓延，因而膽管黏膜下層組織間隙可迅速引發(fā)特征性的導(dǎo)管水腫。通常在出現(xiàn)顯性水腫之前，往往存在著隱性水腫階段。分布在組織間隙中的膠體網(wǎng)狀物，如透明質(zhì)酸、膠原、黏多糖等對液體有強(qiáng)大的吸附能力，只有當(dāng)液體積聚超過膠體網(wǎng)狀物的吸附能力才能進(jìn)一步形成顯性的游離液體。對于這些膠體網(wǎng)狀物在水腫中發(fā)揮的作用，可以從新認(rèn)識到的組織間隙角度來審視。

(二)組織間隙與纖維化 在各組織器官中，慢性水腫?？蓪?dǎo)致纖維化的形成。在Wanless尚未公開發(fā)表關(guān)于水腫與膽管纖維化的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中顯示，長時間膽道梗阻能導(dǎo)致膽管壁水腫，隨著時間的推移，中膽管可出現(xiàn)洋蔥皮樣纖維化改變[2]。認(rèn)識組織間隙在膽管纖維化中的作用機(jī)制將有助于膽道相關(guān)疾病的治療與預(yù)防。

(三)組織間隙與肝臟腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散 肝臟每天能產(chǎn)生大量淋巴液，約占胸導(dǎo)管流量的25%～50%。淋巴液在流入膽小管前會流經(jīng)門靜脈周圍間隙。研究表明，惡性細(xì)胞在進(jìn)入淋巴管和淋巴結(jié)之前可以侵入到黏膜下層和真皮中的組織間隙[2]。雖然目前為了方便指導(dǎo)臨床管理而暫不考慮組織間隙在TNM分期系統(tǒng)中的作用，但深入研究可能會發(fā)現(xiàn)組織間隙的侵襲與腫瘤侵襲性、轉(zhuǎn)移潛能以及機(jī)體預(yù)后有關(guān)。門靜脈周圍間隙的研究可能為腫瘤細(xì)胞在肝臟內(nèi)擴(kuò)散的途徑提供新的視角。

組織間隙的新認(rèn)識提示實(shí)驗(yàn)觀察到的現(xiàn)象可能與使用的研究方法有關(guān)，使用新的檢測手段能幫助我們更好地理解疾病的發(fā)生與進(jìn)展。進(jìn)一步闡明肝、膽等器官組織間隙的結(jié)構(gòu)和成分，對于研究相關(guān)發(fā)病機(jī)制和發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點(diǎn)都有一定意義。