本刊記者：陳詞

記者問：郭教授，肝癌的流行病學有什么特點？

郭津生：肝細胞性肝癌（HCC）是最常見的肝癌，占到90%以上。肝癌主要發(fā)生在發(fā)展中國家。HCC起病隱匿，早期沒有癥狀或癥狀不明顯，進展迅速，確診時很多患者已經(jīng)達到中晚期，治療困難，自然生存時間很短，其高病死率在腫瘤導致的男性和女性死亡病因中分別排名第二和第六。在中國肝癌的年齡標準化5年相對生存率為10.1%，嚴重威脅人民的健康和生命，成為公共衛(wèi)生的一大負擔。

記者問：肝癌發(fā)生的特點和危險因素是什么？

郭津生：HCC（約90%）有已知危險因素。全球約54%的HCC由HBV感染引起, 并與病毒載量和感染時間有關，各種病因引起的肝硬化是HCC的重要危險因素。HCC發(fā)生率每年1%～8%, 其中病毒性肝炎（特別是HCV)(約3%～8%每年）引起的肝硬化發(fā)生率最高; 肥胖和糖尿病常引起非酒精性脂肪性肝病、以及長期大量飲酒引起的酒精性脂肪性肝病，也是HCC發(fā)生的獨立危險因素，并與其他危險因素如病毒性肝炎協(xié)同作用。同時感染HIV也使慢性病毒性肝炎患者HCC發(fā)生危險增加。吸煙者危險性高于不吸煙者。所有人群中HCC在男性患者多發(fā)，男女比例約2.4:1。

記者問：慢性乙型病毒性肝炎與肝癌發(fā)生有什么關系？

郭津生：乙型肝炎病毒（HBV）感染和肝硬化均是肝癌的重要危險因素，在亞洲約60%的肝細胞癌與H B V感染相關，70%～90%的原發(fā)性肝癌在肝硬化患者中發(fā)生，并且70%～90%的HBV相關HCC患者存在乙型肝炎肝硬化，而肝硬化患者中HCC的5年累積發(fā)生率為5%～30%。探討乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)肝癌的危險因素有助于篩選肝癌高危人群，給予必要的監(jiān)測和預防，以達到早期診斷、早期治療的目的。

記者問：乙肝患者肝癌發(fā)生的危險因素有哪些？

郭津生：既往研究提示HBV感染者中，發(fā)生HCC的危險因素包括肝硬化、長期感染、高血清病毒載量、高齡男性、東亞人種、撒哈拉以南之非洲人種、非洲男性、病毒基因型（亞洲人中流行的C型）、合并丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、有肝癌家族史。

我們的一項研究顯示：男性、年齡≥50歲、長期大量飲酒史、脂肪肝、HBV DNA可檢出、未得到有效的抗病毒治療與乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)肝癌顯著相關。此外，人遺傳易感因素如單核苷酸基因多態(tài)性也影響肝硬化和肝癌發(fā)生。

記者問：HBV感染引起肝癌發(fā)生的機制是什么？

郭津生：慢性HBV感染是肝癌發(fā)生的重要危險因素，主要通過以下幾個方面引起HCC發(fā)生：1）通過免疫介導的肝損傷引發(fā)炎癥、纖維化反應，形成免疫耐受微環(huán)境促進HCC發(fā)生；2）HBV DNA可借助宿主細胞的相關酶在DNA重組過程中整合入宿主細胞基因組，引起遺傳學改變而導致HCC發(fā)生。3）HBV還可通過表達活性病毒編碼蛋白等機制促進HCC的發(fā)生，如X基因表達的HBx蛋白及S區(qū)基因表達的前S／S蛋白。HBx不僅調節(jié)HBV自身的復制，影響外周血病毒載量和傳染性，還可干涉細胞氧化應激和DNA修復反應、細胞周期進程和細胞凋亡、誘導異常的表觀遺傳改變。4）HBV逆轉錄酶缺乏校正功能，導致HBeAg陽性的慢性H B V感染患者中每年1.5×105～5×105核苷酸置換／位點的HBV突變率，并受炎癥微環(huán)境和免疫壓力影響。前S/S區(qū)基因突變可引起包膜蛋白抗原性改變和免疫逃逸；C區(qū)的突變可使對免疫監(jiān)視起關鍵作用的蛋白HBeAg的突變導致免疫逃避。P區(qū)表達的聚合酶催化域(C域)的高度保守YMDD(酪氨酸一蛋氨酸一天冬氨酸一天冬氨酸)功能區(qū)變異可發(fā)生與核苷類抗病毒藥物如拉米夫定耐藥相關的突變，影響了對病毒的控制和乙肝的治療，有利于HCC發(fā)生。

記者問：乙肝抗病毒治療對肝癌發(fā)生的影響怎樣？

郭津生：系統(tǒng)綜述結合臨床隨機對照實驗以及觀察性研究提示抗病毒治療減少乙型肝炎肝硬化患者的HCC風險?？共《舅幬锶缣嬷Z福韋酯、恩替卡韋的長期研究同樣顯示有效抗病毒治療顯著減少各階段慢性乙型肝炎患者（包括無癥狀、有或無肝硬化者）的HCC發(fā)生率。目前的慢乙肝診療指南指出：盡早并長期抗病毒治療可帶來明顯臨床獲益。HBV DNA水平是決定代償期患者是否開始抗病毒治療的唯一因素。失代償期患者只要HBV DNA可檢出，建議在知情同意基礎上，盡早開始核苷（酸）類似物治療；HBV DNA檢測不出時，建議用國際公認的高靈敏方法復查以確認是否存在HBV復制。

記者問：抗病毒藥物治療是否能去除HCC風險？

郭津生：HBV DNA可借助宿主細胞的相關酶在DNA重組過程中整合入宿主細胞基因組，甚至可發(fā)生在HBV感染的早期，導致抗病毒治療無法徹底消除HBV感染后患者的HCC發(fā)生風險。此外，共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）微染色體為所有病毒轉錄產(chǎn)物轉錄的模板，可停留在細胞核中的cccDNA無法被核苷類藥物清除，是抗病毒治療的慢性HBV感染者HCC發(fā)生和復發(fā)以及HBV再激活的重要危險因素，也是目前口服抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎的瓶頸。

由于抗病毒藥物治療不去除HCC風險，因此慢乙肝患者“持續(xù)病毒抑制狀態(tài)”下應繼續(xù)密切監(jiān)測HCC的發(fā)生。