王清堅(jiān) 陳雅璐 王 兵 王明剛

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院辦公室，南寧市 530001，電子郵箱：1458048325@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧市 530001；廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院3 急診外科，4 科研部，南寧市 530001)

【提要】 微小核糖核酸(miRNA)是一類非編碼小分子RNA，主要通過與靶基因3′非翻譯區(qū)結(jié)合來調(diào)控基因的表達(dá)。miRNA不僅在發(fā)揮生物學(xué)功能過程中扮演著重要角色，還參與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的致病機(jī)制。本文就miRNA-140在機(jī)體疾病致病中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

微小核糖核酸(microRNA，miRNA)是一類短的非編碼RNA，其通過抑制RNA的翻譯或促進(jìn)RNA的降解而成為基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控因子。miRNA在人類基因中約占3%，調(diào)控人類近1/3的編碼蛋白質(zhì)基因，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、能量代謝、腫瘤、內(nèi)分泌激素分泌等細(xì)胞生理過程[1]。miRNA-140最早發(fā)現(xiàn)于斑馬魚中，隨后人們發(fā)現(xiàn)其在人和鼠的軟骨中同樣有特異性表達(dá)。miRNA-140基因存在于人和鼠的第16號(hào)染色體短臂上含WW域E3泛素蛋白連接酶2(WW domain-containing protein 2，WWP2)的內(nèi)含子區(qū)，由miRNA-140-5p和miRNA-140-3p兩個(gè)轉(zhuǎn)錄本組成，二者均由前體miRNA(precursor miRNA，pre-miRNA)-140轉(zhuǎn)錄而來[2-3]。

研究顯示，miRNA-140是參與人體疾病發(fā)生發(fā)展的重要因子，下調(diào)miRNA-140可促進(jìn)Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、核因子κB(nuclear factor kappaB，NF-κB)的生成，促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肺纖維化、軟骨生成障礙的發(fā)生發(fā)展[4]；而上調(diào)miRNA-140則可促進(jìn)阿爾茨海默病[5]、乳腺癌[6]的發(fā)生發(fā)展，但其對(duì)改善冠心病介入治療后支架內(nèi)再狹窄、抑制肺動(dòng)脈高壓具有積極作用[7]。本文就miRNA-140在機(jī)體疾病中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 miRNA-140在炎癥反應(yīng)和纖維化中的作用

miRNA-140的缺失與炎癥反應(yīng)相關(guān)。研究表明，下調(diào)miRNA-140可激發(fā)炎癥因子的產(chǎn)生，促進(jìn)IL-6和IL-8的分泌，還可以通過TLR4/NF-κB途徑增加炎癥因子活性[8]。Li等[9]發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜成纖維細(xì)胞增殖，miRNA-140-5p表達(dá)下調(diào)，TLR4上調(diào)。Duru等[10]還發(fā)現(xiàn)，miRNA-140可激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子14的信號(hào)通路，啟動(dòng)其下游因子Samd3，導(dǎo)致膠原過度沉積，在肺纖維化中啟動(dòng)纖維化進(jìn)程，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化。此外，該研究還顯示纖維連接蛋白是肺成纖維細(xì)胞中一個(gè)新的miRNA-140靶基因，提示miRNA-140是通過抑制肌成纖維細(xì)胞分化和炎癥來對(duì)抗肺纖維化的關(guān)鍵保護(hù)因子。Wang等[11]也發(fā)現(xiàn)，在肺纖維化通路異常激活時(shí)上調(diào)miRNA-140可抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子生成，從而防止肺纖維化。

2 miRNA-140在軟骨生成中的作用

miRNA-140是一種具有高度軟骨特異性的miRNA，參與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的軟骨分化，其在軟骨形成和退變中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[12]。研究顯示，miRNA-140在小鼠胚胎時(shí)期便開始表達(dá)并促進(jìn)早期軟骨的形成和發(fā)育，敲除miRNA-140基因的小鼠在胚胎時(shí)期即出現(xiàn)生長(zhǎng)板軟骨形成障礙[3]。研究顯示，miRNA-140在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中表達(dá)下降，且隨病情加重而進(jìn)一步減少[13]，另有研究證實(shí)，miRNA-140的表達(dá)水平與膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[14]。此外，Luo等[15]發(fā)現(xiàn)，維生素D的活性代謝產(chǎn)物1,25-二羥維生素D3通過激活維生素D受體的轉(zhuǎn)錄而促進(jìn)miRNA-140-5p表達(dá)，可針對(duì)性地抑制成骨細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在小鼠胚胎時(shí)期的骨發(fā)育中具有促進(jìn)作用，證實(shí)了miRNA-140在軟骨發(fā)育中不可或缺。

SRY相關(guān)高遷移率族盒基因(SRY-related high mobility group-box gene，Sox)9在早期軟骨細(xì)胞的發(fā)育、促進(jìn)或抑制軟骨細(xì)胞晚期成熟中具有關(guān)鍵作用，其還可促進(jìn)miRNA-140表達(dá)[16]。Nakamura等[17]研究斑馬魚的軟骨發(fā)現(xiàn)，Sox 9突變可導(dǎo)致miRNA-140的最初轉(zhuǎn)錄本缺失，而在人軟骨細(xì)胞中敲除Sox 9后miRNA-140的表達(dá)顯著下降，提示Sox 9是miRNA-140表達(dá)的上游調(diào)控物質(zhì)。有研究表明，pre-miRNA-140的近端上游區(qū)域具有軟骨細(xì)胞啟動(dòng)子活性[18-19]。miRNA-140作為具有軟骨特異性的miRNA，可能是軟骨發(fā)育和穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵靶點(diǎn)[20]。

3 miRNA-140在阿爾茨海默病中的作用

miRNA-140是阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的重要因子。既往研究認(rèn)為，3′非翻譯區(qū)(3′ untranslated region，3′ UTR)的延伸調(diào)控區(qū)調(diào)節(jié)阿爾茨海默病的整合素樣金屬蛋白酶10(a disintegrin and metalloprotease 10，ADAM10)表達(dá)[21]。新近研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者大腦海馬中的miRNA-140-5p在高通量miRNA陣列中表達(dá)增強(qiáng)[22]。miRNA-140-5p序列存在于ADAM10及其轉(zhuǎn)錄因子Sox 2的3′ UTR，并與ADAM10和Sox 2特異性相互作用，表明miRNA-140-5p可調(diào)控ADAM10的表達(dá)[21]。因此，miRNA-140對(duì)阿爾茨海默病的病理生理學(xué)具有重要影響。

4 miRNA-140在冠脈介入治療術(shù)后支架內(nèi)再狹窄中的作用

冠脈介入治療術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄是目前冠心病術(shù)后康復(fù)的難題，所有患者術(shù)后均被要求按時(shí)按量服用抗血小板聚集藥，但仍有部分患者存在支架內(nèi)再狹窄問題。新近研究表明，miRNA-140與冠心病介入治療后發(fā)生的支架內(nèi)再狹窄相關(guān)，發(fā)生支架內(nèi)再狹窄動(dòng)脈中的miRNA-140-3p表達(dá)低于正常動(dòng)脈[23]。此外，動(dòng)物研究表明miRNA-140-3p可通過靶向調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子C-myb和B淋巴細(xì)胞瘤2基因來降低血管成形術(shù)后再狹窄發(fā)生率[7]，這可能為預(yù)防冠脈介入治療術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄提供新靶點(diǎn)。

5 miRNA-140在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用

miRNA-140 與消化系統(tǒng)腫瘤關(guān)系密切，其低表達(dá)與肝癌[24]、胃癌[25]、膽道癌[26]相關(guān)。丁建花等[27]的研究顯示，miRNA-140-5p在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)量為癌旁組織中的0.496倍，且其低表達(dá)與脈管內(nèi)癌栓的產(chǎn)生和腫瘤的低分化程度有關(guān)。王顯艷等[28]發(fā)現(xiàn)，miRNA-140在人胃癌組織中的表達(dá)低于正常胃組織，而在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，下調(diào)胃癌組織中的miRNA-140可使SGC-7901細(xì)胞(胃腺癌細(xì)胞)活力和侵襲能力下降，細(xì)胞周期被阻滯，組蛋白去乙?；?表達(dá)被抑制。由此可見，上調(diào)miRNA-140可抑制胃癌細(xì)胞活力、改變細(xì)胞周期變化、凋亡、侵襲及下調(diào)組蛋白去乙?；?從而發(fā)揮抑癌作用。此外，Yu等[26]證實(shí)了miRNA-140-5p可與細(xì)胞支架蛋白SEPt 2的3′UTR相互作用，在膽道癌中，高表達(dá)miRNA-140-5p可降低膽道癌細(xì)胞中的細(xì)胞支架蛋白SEPt 2蛋白濃度，抑制癌細(xì)胞增殖和集落形成，減弱癌細(xì)胞的侵襲性。由此可見，miRNA-140可作為肝細(xì)胞癌、胃癌、膽道癌診斷和治療的一個(gè)潛在分子靶點(diǎn)。

6 miRNA-140在乳腺腫瘤中的作用

研究顯示，miRNA-140-3p在乳腺癌組織中的表達(dá)高于正常乳腺組織，miRNA-140可通過靶向作用于轉(zhuǎn)錄因子Sox 2來調(diào)節(jié)乳腺癌起始腫瘤細(xì)胞[29]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，miRNA-140-5p在腫瘤組織中的表達(dá)較癌旁正常組織升高，其在浸潤性導(dǎo)管癌中的表達(dá)也升高，但在基底樣腫瘤中，miRNA-140-5p的表達(dá)降低，在淋巴結(jié)陽性組織中的表達(dá)比淋巴結(jié)陰性組織增加約13倍[30]。這些結(jié)果提示miRNA-140-5p可能是乳腺癌患者臨床表型的重要決定因素，今后需要進(jìn)一步研究miR140-5p在乳腺癌中的調(diào)控作用。

7 其 他

有研究表明，上調(diào)miRNA-140可直接抑制非小細(xì)胞肺癌中的miRNA-140/程序性死亡配體1/周期蛋白E途徑，這可能為靶向治療非小細(xì)胞肺癌提供新方向[31]。此外，上調(diào)精子中miRNA-140的水平可影響胚胎數(shù)量及質(zhì)量[32]。miRNA-140還參與抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的遷移和侵襲，因此miRNA-140與胚胎數(shù)量、質(zhì)量以及胚胎能否在母體中著床關(guān)系密切，這可能是未來調(diào)控生育以及提高胚胎質(zhì)量的作用靶點(diǎn)[33]。

8 小 結(jié)

miRNA-140是一個(gè)多功能的miRNA，其不僅可以作用于多個(gè)靶基因，還可以聯(lián)合其他miRNA共同發(fā)揮作用，參與機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育及疾病發(fā)生發(fā)展的過程，在標(biāo)記腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中具有重要作用。miRNA-140的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，深入研究其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可以為調(diào)控生長(zhǎng)發(fā)育，以及疾病治療和診斷提供新思路。但目前的研究都是針對(duì)單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)基因進(jìn)行功能驗(yàn)證，對(duì)miRNA-140與其他非編碼RNA之間、miRNA-140各個(gè)靶基因之間的相互作用還不甚了解，仍需進(jìn)一步研究探討。