熊亞軍，金日群，彭韶平

(贛南醫(yī)學院 1.2016級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，江西 贛州 341000)

白介素(Interleukin，IL)-20亞家族成員包括：IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26，它們之間有著相同的受體亞單位、下游信號轉導途徑以及相似的靶細胞和生物學功能，并且越來越多的基礎和臨床研究均發(fā)現(xiàn)該家族與變應性氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切關聯(lián)。而變應性鼻炎和哮喘是目前最為普遍的變應性氣道炎性疾病，且常將兩者稱為“同一氣道，同一疾病”[1]。它們都會給患者本身以及社會和家庭帶來很大的負擔。在這兩種疾病的發(fā)生過程中，Th1、Th2和Th17等T細胞亞群的變化起著非常關鍵的作用。而除之以外，近年來發(fā)現(xiàn)越來越多的細胞因子和細胞亞群與變應性鼻炎和哮喘的發(fā)生有關[2]，IL-20亞家族細胞因子就是其中之一，并且IL-20亞家族還對Th1、Th2和Th17等T細胞亞群具有調節(jié)作用。本文將主要對IL-20亞家族細胞因子的特點以及各成員在變應性鼻炎和哮喘中的研究現(xiàn)狀進行簡要綜述。

1 IL-20亞家族特點

IL-20亞家族細胞因子主要由免疫細胞分泌，甚至在某些情況下僅由免疫細胞分泌。它們是免疫系統(tǒng)和上皮組織之間聯(lián)系的關鍵環(huán)節(jié)，能促進淋巴細胞和上皮細胞之間的聯(lián)系，從而強化上皮的先天性免疫和組織修復過程，但是它們這種獨特的生物學功能并不是由免疫細胞決定，而是取決于上皮細胞中限制性表達的相應受體[3]。它們通過與受體結合發(fā)出信號，其中IL-19、IL-20和IL-24的信號傳導需要IL-20RB，IL-22和IL-26需要IL-10RB。IL-20RB可以和IL-20RA形成一個異二聚體受體結合IL-19、IL-20或IL-24，也可以和IL-22RA1結合形成IL-20和IL-24的另一種受體復合物；IL-10RB與IL-22RA1或IL-20RA結合形成異二聚體，分別構成IL-22或IL-26的功能性受體[4]。IL-20RA和IL-20RB主要表達于皮膚、肺、卵巢等，而腸道和肝臟少見，一般情況下它們兩者間不會直接結合，但是當配體存在時，可以快速形成1∶1∶1的復合物；IL-10RB普遍表達于造血系統(tǒng)，而IL-22RA1卻表達于造血系統(tǒng)以外的少數(shù)組織[3]。它們這種具有相同受體亞單位和獨特受體表達模式的特點，不但決定了IL-20亞家族細胞因子之間具有相似的靶細胞和生物學功能，還決定了它們功能的獨特性。此外，在與受體結合后，它們都主要通過JAK-STAT通路進行信號轉導，并主要激活STAT3[3]，這也是它們具有相似生物學功能的原因之一。

2 IL-20亞家族與變應性氣道炎性疾病

隨著對IL-20亞家族研究的深入，發(fā)現(xiàn)它們具有調節(jié)T細胞亞群的作用，其中就包括Th1、Th2和Th17細胞亞群，而這些T細胞亞群的變化與變應性鼻炎和哮喘的發(fā)生密切相關。所以，IL-20亞家族成員可能與變應性鼻炎和哮喘的發(fā)生發(fā)展有著重要的聯(lián)系。以下主要闡述IL-20亞家族細胞因子及其在變應性氣道炎性疾病(變應性鼻炎和哮喘)中作用的研究現(xiàn)狀。

2.1 IL-22與變應性氣道炎性疾病從2000年首次被報道以來，IL-22是家族里被研究最多的成員，它也是探索IL-20亞家族獨特生物學功能的源頭。起初，IL-22是從IL-9刺激的T細胞系克隆所得，并被命名為IL-10相關的T細胞誘導因子[3]。現(xiàn)在認為IL-22可能是一種Th17/Th22型細胞因子[5]，主要由Th17、Th22細胞分泌產生，也可由Th1、Th2、NK等細胞產生[6]，雖然Th17細胞主要產生另一種細胞因子IL-17，但是已有研究證實IL-22可以獨立于IL-17產生[7]。IL-22并不像大多數(shù)細胞因子那樣作用于造血細胞，其靶細胞主要是非造血功能組織的上皮細胞和基質細胞，與這些細胞上表達的相應受體結合，主要通過JAK-STAT3通路進行信號轉導。IL-22的受體是一種由IL-22RA和IL-10RB組成的異二聚體跨膜復合物，其中IL-10RB的表達較普遍，而IL-22RA亞單位僅表達于少數(shù)非免疫細胞中[8]，如組織的上皮細胞。IL-22不僅能夠通過誘導上皮細胞的增殖和抑制上皮細胞的凋亡來促進上皮組織的再生，還在腸道、口腔黏膜、肺和上皮等組織的宿主防御中起重要作用，除此之后，研究還顯示IL-22能誘導多種促炎分子(IL-1、IL-6、IL-8等)的表達，這些研究結果表明IL-22可能具有組織保護和促進炎癥雙重作用[7]。而目前多數(shù)觀點認為IL-22在變應性鼻炎和哮喘中主要起抑制炎癥作用，IL-22可以減少Th2型細胞因子的產生、降低氣道炎癥，對免疫應答具有負向調節(jié)作用[5,9-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，抗體中和IL-22后，變應性氣道炎癥中的Th2型細胞因子(IL-13)水平增加[9]。Fang等也發(fā)現(xiàn)，在卵清蛋白誘導的變應性氣道炎癥動物實驗中，IL-22的過表達可以引起IL-13的降低，Th1型細胞因子(IFN-γ)的升高以及IL-17A降低的趨勢[5]。Th1、Th2、Th17等細胞亞群的變化引起的相應細胞因子量的改變在變應性鼻炎和哮喘的發(fā)生中起著關鍵作用。而IL-22可以促進Th1型細胞因子的產生，降低Th2、Th17型細胞因子的產生，表明IL-22可能與變應性鼻炎和哮喘的發(fā)生密切相關。另外，氣道重塑是哮喘的一個重要特征且與氣道高反應性密切相關，而上皮-間質轉化在氣道重塑中發(fā)揮著重要作用，有研究顯示，IL-22能夠促進TGF-β1介導的哮喘支氣管上皮細胞的上皮間質轉化過程[12]。哮喘和變應性鼻炎都是以嗜酸性粒細胞浸潤為主的慢性炎性疾病，嗜酸性粒細胞在其發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用。Taube等[10]在變應性氣道炎性疾病動物實驗模型的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-22缺乏不僅會導致肺中IL-5、IL-13等的表達增加，而且嗜酸性粒細胞的浸潤也會增加，但是在造模前給予IL-22治療，IL-13的表達明顯降低，氣道炎癥也顯著改善。另外也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-22在氣道炎癥中可以通過減少嗜酸性粒細胞的數(shù)量來發(fā)揮抗炎作用；抗體中和IL-22后，氣道中嗜酸性粒細胞募集會增多[6,9]。但是有少數(shù)文獻報道，在變應性鼻炎患者的外周血中IL-22+Th細胞數(shù)量和血清中IL-22含量都明顯上升且與疾病的嚴重程度相關[13-14]，在哮喘中IL-22的表達水平也明顯升高并且與疾病的嚴重程度相關[15]。這些研究又顯示出IL-22在變應性鼻炎和哮喘中也起著促進炎癥的作用。

綜上，IL-22可以通過調節(jié)Th1、Th2、Th17細胞亞群，從而引起它們產生的細胞因子的改變，以及影響氣道重塑和嗜酸性粒細胞的數(shù)目，進而參與變應性鼻炎和哮喘的發(fā)生發(fā)展，至于IL-22在變應性鼻炎和哮喘中是起到抑制炎癥的作用，還是促進炎癥的發(fā)生，目前仍有爭議，筆者傾向于抑炎的觀點。

2.2 IL-19與變應性氣道炎性疾病IL-19是2000年發(fā)現(xiàn)的一種細胞因子，IL-19基因最初是利用表達序列標簽數(shù)據庫克隆所得的一種IL-10基因同源物，位于人類染色體1q32上[3]。IL-19主要由活化的單核細胞產生，少量由B細胞以及非免疫細胞(如角質形成細胞和胎膜等)產生[16-17]。IL-19通過與IL-20RA和IL-20RB組成的異二聚體受體復合物結合而起作用，這兩種受體亞單位大量表達于許多組織，如皮膚、肺、生殖器等，但是IL-20RA亞單位卻不表達于免疫細胞，盡管如此，IL-19的許多生物學功能還是與免疫細胞密切相關。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-19可以刺激初始T細胞向Th2極化，使其向Th2細胞分化的方向發(fā)展，促進Th2型細胞因子(IL-4、IL-13等)的生成，抑制Th1型細胞因子(IFN-γ等)生成，從而影響Th1/Th2平衡[16,18-19]。而Th1/Th2失衡作為變應性鼻炎和哮喘發(fā)生中最被認可的機制都與IL-19關系如此密切，那么IL-19是否也與變應性鼻炎和哮喘的發(fā)生相關呢？研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者和模型小鼠的血清中IL-19表達明顯升高，肺中IL-19 mRNA的表達也增加，且IL-4和IL-13含量上升，IFN-γ水平下降[16]。并且還發(fā)現(xiàn)，在哮喘中不僅IL-19能夠促進Th2型細胞因子的產生，而且IL-4、IL-13也能促進IL-19的表達，從而形成一個正反饋環(huán)，進一步加重Th2型反應應答[17]。但是也有個別文獻報道，在變應性鼻炎患者中IL-19可以通過抑制鼻成纖維細胞產生的嗜酸性粒細胞趨化因子而抑制嗜酸性粒細胞誘導的炎癥[20]，表明IL-19也可能在變應性鼻炎中起著抑制炎癥作用，但是目前相關報道較少。

綜上，IL-19在變應性氣道炎性疾病的發(fā)生中可通過影響Th1/Th2平衡，從而起促進炎癥的作用。并且IL-19可能位于哮喘發(fā)生的兩個關鍵途徑(Th2反應和炎癥反應)的軸點上[16]。

2.3 IL-20與變應性氣道炎性疾病IL-20最初也是通過表達序列標簽數(shù)據庫克隆所發(fā)現(xiàn)，也位于人類染色體1q32上[3]，可由多種細胞產生如活化的單核細胞、角質形成細胞、支氣管上皮細胞等[21-22]。它具有和IL-19相同的受體復合物IL-20RA/IL-20RB，此外還有另一種受體復合物IL-22RA/IL-20RB，其信號轉導也主要通過JAK-STAT3通路進行。已經知道IL-20作為一種促炎細胞因子，與銀屑病、狼瘡性腎炎、類風濕性關節(jié)炎以及動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生都有關系[21]。那么是否也能跟IL-19一樣在變應性氣道炎性疾病中起著促炎作用呢？研究發(fā)現(xiàn)，IL-20可通過調節(jié)T細胞分泌的細胞因子參與T細胞介導的疾病發(fā)生，并且T細胞長期暴露于IL-20中，會引起初始T細胞向Th2細胞極化的增多，分泌的IL-4，IL-13增加，而分泌的IFN-γ減少[18]。并且已有研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者和模型小鼠的血清及氣道上皮中，IL-20及其受體復合物IL-20RA/IL-20RB的表達均明顯增加，并且與Th2型細胞因子(IL-4，IL-5，IL-13)的含量呈正相關，IL-20還與哮喘的嚴重程度以及氣道重塑也都密切相關[23-24]。這說明了IL-20促進了哮喘的發(fā)生發(fā)展。

綜上，IL-20作為一種促炎細胞因子，也參與引起哮喘的氣道炎癥和氣道重塑，并可能是通過影響Th1/Th2平衡來參與哮喘的發(fā)生。

2.4 IL-24與變應性氣道炎性疾病IL-24最初是從正常的黑色素細胞中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在知道其主要由活化的單核細胞和IL-4誘導的Th2細胞產生[22]。就像最初被稱作腫瘤抑制分子一樣，目前主要認為IL-24具有抗腫瘤作用，它可以通過誘導癌細胞的凋亡、抑制癌細胞的增殖、侵襲和轉移來發(fā)揮抗腫瘤作用，并且還具有抗血管生成特性[25-26]。雖然也有研究報道，IL-24是變應性炎癥和上皮Th2極化狀態(tài)的一種潛在標記物[27]，但是目前關于IL-24與變應性氣道炎性疾病的研究仍非常少。而IL-24和IL-19、IL-20不僅細胞來源相似，基因也都位于相近的人染色體位置上，而且它們三者還具有相同的受體復合物和信號傳導通路，所以IL-24也很大可能與氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展有著某種聯(lián)系，但仍需進一步研究。

2.5 IL-26與變應性氣道炎性疾病IL-26，也被定位為一種Th17相關細胞因子[28]，最早發(fā)現(xiàn)于人皰疹病毒感染的T細胞培養(yǎng)物中，編碼IL-26的基因和IL-22一樣位于人染色體12q16上[3]，但我們常用的實驗動物小鼠體內不含編碼IL-26的基因，卻含有編碼IL-26受體復合物兩個亞單位的基因，并且用重組人IL-26靶向刺激小鼠體內IL-26受體，具有治療氣道感染的潛力[28]。IL-26主要由活化的單核細胞及記憶性T細胞產生[22]，我們正常人的呼吸道中就存在著高水平表達的IL-26，但是研究發(fā)現(xiàn)在內毒素刺激后，它的水平還會明顯升高，暗示著IL-26可能與宿主防御有關[29]。IL-26與靶細胞上的IL-20RA / IL-10RB受體復合物結合后主要通過JAK-STAT3通路激活細胞內信號傳導，并可以引起IL-1β、IL-8和TNF-α等促炎因子的分泌和Th17細胞的生成，而IL-26也和這些促炎因子一樣，可以增強人中性粒細胞的趨化性，起促炎作用。除了促進IL-1β、IL-8和TNF-α等分泌以外，在鳥類中也發(fā)現(xiàn)，用脂多糖和雞IL-26刺激后，Th2型細胞因子(IL-4等)水平會明顯增加[30-31]。而變應性鼻炎和哮喘發(fā)生的主要機制之一就是Th2型細胞因子分泌增加，IL-26是否因此可能與它們的發(fā)生有聯(lián)系，目前未見相關研究報道。除了Th1/Th2失衡以外，變應性鼻炎和哮喘發(fā)生的原因還有很多，Konradsen等發(fā)現(xiàn)，IL-26在非Th2介導的哮喘患兒的痰中濃度明顯升高，可作為此種類型小兒哮喘炎癥程度的一種標記物[32]。這為我們研究IL-26或者是IL-20亞家族的其它成員與變應性鼻炎和哮喘的關系提供了另一種思路。

綜上，IL-26作為一種促炎細胞因子，它在宿主防御和慢性炎性疾病的發(fā)生中都起著重要作用[29]。它能促進Th17細胞的生成和鳥類的Th2型細胞因子的增多，也可能與變應性鼻炎和哮喘的發(fā)生有關，但是目前研究較少，需進一步研究。

3 小 結

IL-20亞家族細胞因子也都屬于IL-10超家族，由于它們具有相同的受體亞單位和下游信號轉導途徑以及相似的靶細胞和生物學功能，所以將它們歸納于一個亞家族。

IL-20亞家族成員可以通過調節(jié)Th1、Th2和Th17細胞亞群的變化，引起它們分泌的細胞因子數(shù)量的改變，以及影響嗜酸性粒細胞的數(shù)目，從而參與變應性氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展。目前，在IL-20亞家族成員中，IL-22和IL-19與變應性氣道炎性疾病關系的研究相對較多，且主要認為IL-22起著抑炎作用，IL-19起促炎作用，但是兩者的作用到底是促進炎癥還是抑制炎癥，仍存在爭議。而IL-20、IL-26作為一種促炎細胞因子，并且也能促進Th2型細胞因子的分泌，是否與變應性氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展有關，目前研究相對較少。但總的來說，作為具有相似的細胞來源，相似的靶細胞，相同受體亞單位和相同的信號轉導通路的同一個亞家族成員，它們之間在結構和功能上都有著千絲萬縷的聯(lián)系，所以，進一步研究IL-20亞家族細胞因子與變應性氣道炎性疾病的關系是需要和值得的，還有著很大的空間。