李晶

隨著人們生活習(xí)慣的改變和以2型糖尿病為代表的代謝性疾病的流行，全球約有25%的人口患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，而NAFLD本身有進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)。非常遺憾的是，目前對(duì)于NAFLD尚缺乏針對(duì)性和療效確切的治療手段。生活方式干預(yù)、膳食結(jié)構(gòu)調(diào)整-即低糖低脂、低能量攝入及增加以纖維素(cellulose)為代表的不可溶性膳食纖維攝入等，針對(duì)2型糖尿病和肥胖等代謝性疾病的基礎(chǔ)治療仍是目前針對(duì)NAFLD的最佳治療選擇。除此之外，菊糖(inulin) 和果膠(pectin)等可溶性膳食纖維由于可以通過(guò)腸道菌群作用生成短鏈脂肪酸(SCFA)進(jìn)而促進(jìn)腸道上皮健康，被認(rèn)為是可以改善代謝綜合征的益生元，并作為代謝綜合征患者的膳食推薦。已有非常多的研究提示，膳食中增加可溶性膳食纖維可以通過(guò)影響腸道菌群組成并通過(guò)肝腸軸對(duì)NAFLD、肝臟纖維化和 HCC有保護(hù)作用[1-3]。

但近期Singh等的研究對(duì)“可溶性膳食纖維是否有百利而無(wú)一害”這一似乎已被廣為接受的觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑[4]。在他們的研究中，菊糖、果膠、低聚果糖(FOS) 和纖維素作為膳食補(bǔ)充添加于飼料中喂養(yǎng)已存在菌群失調(diào)的動(dòng)物模型Tlr5敲除小鼠 (Tlr5KO)，結(jié)果顯示，予高可溶性膳食纖維組小鼠出現(xiàn)了肝損傷、淤膽及HCC等情況，在高脂飲食誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中也觀察到了類似的現(xiàn)象，但出現(xiàn)的頻率較低、程度較輕，有約10%的試驗(yàn)組小鼠發(fā)生了HCC，但高不可溶性纖維喂養(yǎng)組中并未觀察到上述肝損傷的情況。與現(xiàn)有的其他研究類似，給予高菊糖飲食的Tlr5KO小鼠肝臟脂肪變減輕、糖代謝紊亂改善，這提示以菊糖為代表的可溶性膳食纖維對(duì)于肝臟的損害獨(dú)立于其對(duì)機(jī)體的代謝改善作用。他們發(fā)現(xiàn)在 HCC-傾向的Tlr5KO小鼠的腸道菌群中纖維發(fā)酵細(xì)菌和變形菌豐度更高，而無(wú)菌小鼠或廣譜抗生素處理的小鼠給予高可溶性膳食纖維飲食后未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的菌群改變和肝損傷，將高膳食纖維喂養(yǎng)的Tlr5ko小鼠腸道菌群移植給野生型小鼠或共環(huán)境飼養(yǎng)后菌群受者出現(xiàn)肝損傷表現(xiàn)，這些均提示可溶性膳食纖維影響肝臟病變?nèi)杂锌赡苁峭ㄟ^(guò)腸道菌群所介導(dǎo)。在這項(xiàng)研究中，接受高可溶性膳食纖維飼養(yǎng)的Tlr5 KO小鼠或接受其腸道菌群移植的小鼠體內(nèi)細(xì)菌脂多糖(LPS)和鞭毛蛋白的水平明顯增加。代謝組學(xué)結(jié)果提示，高菊糖飲食后發(fā)生HCC的Tlr5 KO小鼠盲腸中丁酸鹽水平增加，而其他可溶性膳食纖維喂養(yǎng)的小鼠雖未發(fā)生HCC，但其盲腸丁酸鹽也有不同水平的輕度增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)高丁酸鹽飼養(yǎng)的小鼠也出現(xiàn)了肝臟淤膽、炎癥和纖維化表現(xiàn)，但并未觀察到進(jìn)展至HCC者，作者認(rèn)為基于腫瘤發(fā)生的二次打擊學(xué)說(shuō)，丁酸鹽很可能僅僅是發(fā)生HCC的“第一重打擊”。 在針對(duì)通過(guò)抗生素去除產(chǎn)丁酸鹽菌的Tlr5 KO小鼠觀察中作者發(fā)現(xiàn)，抗生素干預(yù)可以有效抑制HCC的發(fā)生。在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，HCC僅出現(xiàn)于膽汁淤積組的小鼠中，推測(cè)膽汁酸譜的改變有可能參與可溶性膳食纖維促進(jìn)HCC發(fā)生的進(jìn)程。

這項(xiàng)研究的重要性在于對(duì)現(xiàn)有的關(guān)于可溶性膳食纖維可以改善代謝綜合征的理論提出了一定程度的質(zhì)疑，面對(duì)越來(lái)越多的可溶性膳食纖維添加食品已經(jīng)進(jìn)入我們生活的現(xiàn)狀，我們是否應(yīng)該冷靜而謹(jǐn)慎地權(quán)衡改變某一類營(yíng)養(yǎng)素的攝入給我們帶來(lái)的獲益和潛在的風(fēng)險(xiǎn)，可溶性膳食纖維種類很多，不同的可溶性膳食纖維對(duì)代謝和菌群的改變是否應(yīng)該有更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼撟C？

Singh等的研究所使用的可溶性膳食纖維添加比例遠(yuǎn)高于人類食品添加比例，如何認(rèn)定可溶性膳食纖維所造成的菌群失調(diào)、肝損傷和HCC的發(fā)生、發(fā)展？什么種類、多大濃度的可溶性膳食纖維會(huì)觸發(fā)高脂飲食情況下的肝損傷和HCC發(fā)生？在這項(xiàng)研究中均未進(jìn)一步討論。雖然這是一項(xiàng)對(duì)于可溶性膳食纖維，尤其是菊糖對(duì)于肝臟的負(fù)面結(jié)果研究，但我們也需要理智地認(rèn)識(shí)到，高脂飲食情況下，可溶性膳食纖維、腸道菌群失調(diào)、丁酸鹽水平、腸道屏障損傷等對(duì)肝臟的影響尤其是對(duì)HCC的觸發(fā)是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，包括本文在內(nèi)的多項(xiàng)研究也提示，單純的高丁酸鹽水平并不能直接觸發(fā)肝臟腫瘤，以菊糖為代表的可溶性膳食纖維觸發(fā)肝臟腫瘤的具體機(jī)制，以及目前推薦的可溶性膳食纖維攝入量對(duì)于菌群和肝臟的影響究竟如何，尚需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

除了動(dòng)物研究，也需要更多基于人群的流行病研究來(lái)觀察高可溶性膳食纖維對(duì)于脂代謝紊亂、肥胖等代謝綜合征人群的影響，高可溶性膳食纖維飲食在改善代謝性炎癥和肝臟脂質(zhì)紊亂的作用之外，是否存在別的我們尚未認(rèn)識(shí)到的促肝損傷作用，是這項(xiàng)研究給我們提出的亟需回答的問(wèn)題。