王世偉 謝雯

藥物性肝損傷(DILI)無論對患者、醫(yī)生，還是藥品生產(chǎn)企業(yè)都是非常嚴重的不良事件。在西方國家，將近一半的急性肝衰竭由DILI導(dǎo)致[1]。在中國大陸普通人群中，DILI的年發(fā)病率高達23.80/100 000人，其中中草藥和膳食補充劑是常見的致病因素，占26.81%[2]。因此，對草藥或膳食補充劑所致藥物性肝損傷應(yīng)高度關(guān)注。

至今DILI仍缺乏特異診斷和治療方法。因此，預(yù)防在DILI管理中尤為重要。固有型DILI發(fā)病與藥物劑量密切相關(guān)且個體差異不顯著，故可采取一定的措施以防止其發(fā)生。而特異質(zhì)型DILI發(fā)病常與劑量無關(guān)、個體差異大且不可預(yù)測，故預(yù)防其發(fā)生顯得更為重要。

遺傳因素是影響DILI發(fā)生的重要危險因素之一，尤其是在特異質(zhì)型DILI中。但這也為DILI的預(yù)防提供了新角度，即從遺傳背景層面預(yù)測特定個體對某種藥物肝毒性的易感性，即遺傳易感性。該領(lǐng)域研究已經(jīng)取得一定進展。人類白細胞抗原(HLA)基因多態(tài)性與DILI存在相關(guān)性，HLA-B*5701等位基因突變的人群使用氟氯西林時，其發(fā)生DILI風(fēng)險增加80倍[3]。目前，至少有15種臨床正在應(yīng)用的藥物所致肝損傷與HLA等位基因相關(guān)[4]。

最近，我國肖小河團隊報道草藥所致DILI與HLA等位基因相關(guān)，這為中草藥相關(guān)DILI研究提供新思路。研究探討了HLA基因型與何首烏(PM)導(dǎo)致DILI(PM-DILI)的關(guān)系[5]。為使結(jié)果更具說服力，他們設(shè)計了3個研究評估HLA基因型與PM-DILI相關(guān)性。在前期研究中，他們對11例PM-DILI患者的HLA 27個基因位點進行測序，并將其與10 689例漢族人群基因比對，發(fā)現(xiàn)其中HLA-B*35:01和肝損傷相關(guān)。為了進一步探討HLA-B*35:01是否為PM-DILI的危險等位基因，他們將這一發(fā)現(xiàn)在更大樣本(包含15例PM-DILI，33例其他原因所致DILI以及99例對照人群)研究中進行驗證，發(fā)現(xiàn)HLA-B*35：01是PM-DILI的危險等位基因。最后為了獲得更加有力的證據(jù)，他們設(shè)計前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，攜帶HLA-B*35：01的人群在服用PM時將比未攜帶的人群有更高的肝損傷風(fēng)險。

PM-DILI是免疫介導(dǎo)的特異質(zhì)型DILI，即PM-DILI是由不適當?shù)腡細胞激活所致[6]。而通常認為HLA復(fù)合體編碼的HLA分子是激活T細胞的關(guān)鍵。

該研究及有關(guān)HLA多態(tài)性與DILI關(guān)系的眾多研究結(jié)果進一步證實，免疫反應(yīng)在DILI易感人群發(fā)病中發(fā)揮重要作用。HLA分子是激活T細胞的核心，可激活自身免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致DILI。HLA Ⅰ類分子幾乎表達于包括肝細胞在內(nèi)的所有有核細胞表面，通常與內(nèi)源性的抗原肽相關(guān)，包括草藥在細胞中代謝產(chǎn)生的代謝物蛋白加合物。當表達在細胞表面的HLA Ⅰ類分子識別到非自身抗原時將激活細胞毒性T細胞,最終導(dǎo)致DILI的發(fā)生。

HLA在種族間差異較明顯，這項研究只涉及單一種族和組織遺傳因素，且樣本量小。這是一項非常好的轉(zhuǎn)化研究案例，其選取了單一因素PM-DILI病例、非何首烏導(dǎo)致的DILI病例及健康對照，設(shè)計了合理的臨床試驗，但需要更大和更完善的樣本來驗證該結(jié)果。

此外，藥物代謝基因多態(tài)性也會影響藥物代謝和清除率，從而導(dǎo)致DILI的發(fā)生。和西藥類似，大多數(shù)中草藥也是在肝臟轉(zhuǎn)化。一般而言，中草藥在肝臟內(nèi)形成穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物并排出體外。而影響藥物代謝一相、二相藥物代謝酶的表達、激活以及三相排泄轉(zhuǎn)運體的遺傳和環(huán)境因素決定著活性代謝產(chǎn)物的形成和累積速率，而這些活性代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，或他們形成的影響細胞正常功能的共價結(jié)合蛋白會導(dǎo)致肝臟細胞的損傷。在土三七所致肝竇阻塞綜合征患者血液中，可以檢測到吡咯-蛋白加合物和被細胞色素P450 3A酶氧化的活性代謝產(chǎn)物；長期飲用石蠶茶的患者血清中可以檢測到抗微粒體環(huán)氧化物酶水解酶的抗體。這些在服用草藥時特有的物質(zhì)也許在其相關(guān)的DILI發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。但是，患者血液中存在這些物質(zhì)并不總是形成DILI。

綜上所述，遺傳因素影響著藥物代謝的各個步驟及通路，包括藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運子、細胞凋亡以及適應(yīng)性和固有免疫反應(yīng)等。因此通過研究基因多態(tài)性與DILI的關(guān)系，會使藥物治療更加符合個體化需求、更加精準。這不僅確保了藥物療效，也使藥物帶來的毒副作用明顯減少。基因多態(tài)性檢測很可能成為預(yù)防DILI和減少藥物毒副作用的潛在檢測方法。