鄭少強 周雁 李紹良 王庚

促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細胞，能促進其增殖、分化，提高血紅蛋白水平從而改善貧血癥狀[1]。目前，大量研究證實，EPO除了促紅細胞生成外，還可以通過促進有絲分裂、抗氧化應激、抑制細胞凋亡等，對機體非造血細胞發(fā)揮非常重要的作用[2-3]。近年來，EPO在改善圍手術期貧血當中的應用日益廣泛，許多術前嚴重貧血及術中失血量大的外科手術中使用EPO來糾正貧血，減少同種異體血輸注，改善預后[4-6]。骨科手術經(jīng)常伴隨術中大量出血及圍手術期隱性失血，需要采用輸血等措施保證患者的安全。

一、EPO的結構

EPO是一種肽類激素，由位于7號染色體長臂22區(qū)的EPO基因編碼，胚胎早期由肝臟生成，然后逐漸向腎臟轉(zhuǎn)移，出生后主要由腎小管間質(zhì)細胞分泌。成熟EPO為含165個氨基酸的糖蛋白[7-8]。目前通過DNA重組技術研制成的重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)具有與天然分離出的EPO完全相同的氨基酸序列和生物學活性[7]。在體內(nèi)，EPO通過與其特異性受體結合而發(fā)揮生物學作用。

二、EPO的生理功能

EPO通過促使紅系祖細胞增生、分化來調(diào)節(jié)紅細胞的生成，在維持體內(nèi)紅細胞動態(tài)平衡中發(fā)揮著重要的作用。作為一種抗凋亡因子，EPO介導多種細胞抗凋亡作用，從而發(fā)揮器官保護作用[3]。EPO可減少許多炎癥因子的釋放、減輕炎性細胞的浸潤，還可激活內(nèi)源性保護機制，從而發(fā)揮重要的抗炎作用。EPO通過上調(diào)抗氧化酶的表達及下調(diào)氧自由基產(chǎn)生發(fā)揮其抗氧化作用；同時EPO還有調(diào)節(jié)人體免疫功能的作用[9]。

三、EPO在圍手術期的應用

圍手術期患者的貧血現(xiàn)象十分普遍。即使術前無貧血的患者，也可能因術中失血量多導致術后出現(xiàn)貧血。糾正貧血最常用的同種異體輸血的弊端如血源緊張、細菌污染、感染性疾病傳播、溶血反應、輸血反應及輸血相關急性肺損傷等時有顯現(xiàn)，需要更多血液管理策略改善圍手術期貧血癥狀[10]。EPO被廣泛用于改善圍手術期貧血。推薦使用《中國骨科手術加速康復——圍術期血液管理專家共識》。

1.EPO與鐵劑聯(lián)合使用:鐵是成熟血紅蛋白合成的必需原料之一。術中術后出現(xiàn)各種類型炎癥反應，可使循環(huán)中炎性細胞因子——肝殺菌肽驟增。肝殺菌肽是鐵轉(zhuǎn)運的重要調(diào)節(jié)因子，可抑制腸道內(nèi)鐵的吸收及全身鐵的動員，從而引起功能狀態(tài)鐵的缺乏，導致生成的血紅蛋白成為攜氧功能欠佳的乏鐵血紅蛋白[11]。越來越多試驗將鐵劑與EPO在術前同時補充，取得了良好的升高血紅蛋白效果的同時可以降低異體輸血率及減少輸血量[12-13]。

2.EPO與自體輸血聯(lián)合應用:圍手術期自體輸血常見的方式是預存式自體輸血(autologous blood donation,ABD)及術中自體血回輸，多用于神經(jīng)和關節(jié)手術。有研究發(fā)現(xiàn)，術前自體血貯存聯(lián)合EPO可減少圍手術期輸血，改善患者貧血[14]。但此方法臨床應用周期長，延長了住院時間，增加了住院費用，且對于術前貧血嚴重的患者加重了圍手術期缺血，還可能存在預存血量不能滿足手術要求的情況[15]。

四、EPO在骨科手術圍手術期的應用

由于手術部位及手術方式的不同，骨科手術圍手術期出血量差異較大。肢體遠端手術如手部及足部手術，術中可用止血帶，且創(chuàng)口一般較小，圍手術期出血量引起的生理變化往往在患者可代償范圍內(nèi)。但對于脊柱手術及關節(jié)置換手術，經(jīng)常需要予以血液保護及輸血處理來改善圍手術期貧血[4,16]。目前已有諸多研究將EPO用于骨科手術。《中國骨科手術加速康復——圍術期血液管理專家共識》指出鐵劑及EPO可作為骨科圍手術期血液管理方案的一部分，用于治療術前缺鐵性貧血及紅細胞動員；術后貧血患者繼續(xù)使用EPO治療可有效改善貧血[17]。

1.EPO在脊柱手術中的應用：在脊柱外科手術中，由于創(chuàng)面較大，骨面的不規(guī)則滲血以及椎管內(nèi)椎前靜脈叢出血無法壓迫等因素，術中及術后的滲血較多，需要警惕圍手術期失血引起的體液平衡紊亂。已有多項研究將EPO用于各種脊柱手術，證實其可改善患者圍手術期貧血情況，減少異體輸血[14,18]。Ikegami等[14]在青少年脊柱畸形手術前應用EPO加ABD,術中使用氨甲環(huán)酸，減少了圍手術期異體輸血。另一方面，有研究認為雖然EPO加ABD可以減少脊柱側凸矯正手術的輸血率，但經(jīng)濟成本較高[19]。一項回顧性研究調(diào)查了19例拒絕輸血但成功行脊柱融合手術患者的血液保護技術，其中有15例患者使用了EPO聯(lián)合鐵劑補充策略[20]。EPO聯(lián)合ABD或鐵劑可作為脊柱手術血液保護策略供臨床使用。

脊柱外傷往往伴隨脊髓損傷，行手術穩(wěn)定脊柱骨性結構的同時，脊髓損傷的修復也同樣重要。有動物研究證實EPO可以在后外側脊柱融合術后增強骨形成，改善融合體血管化和血紅蛋白水平[21]。而Ozkunt等[22]將EPO用于大鼠脊髓損傷模型，結果顯示EPO對脊髓損傷運動功能改善效果優(yōu)于甲強龍。EPO用于人類脊髓損傷的治療目前研究較少，其有效性和安全性需要進一步的研究去證實。

2.EPO在關節(jié)置換術中的應用：作為治療關節(jié)終末期病變的有效方式之一，關節(jié)置換術可以有效緩解疼痛，改善功能，提高患者生活質(zhì)量[23]。關節(jié)置換術最常見的為全髖關節(jié)置換術(total hip athroplasty， THA)和全膝關節(jié)置換術(total knee arthroplasty， TKA)。由于手術創(chuàng)傷大，術中骨面及軟組織創(chuàng)面滲血較多，以及軟組織損傷導致的纖溶亢進，隨之引起的大量出血可導致患者出現(xiàn)術后貧血[24]。同時，行關節(jié)置換患者多為中老年人，術前貧血發(fā)生率高[25]。在血源緊張，伴隨過敏、感染等風險的情況下，圍手術期采用恰當?shù)难罕Ｗo策略至關重要[23]。

THA用于治療多種嚴重的髖關節(jié)和股骨頭病變及髖部骨折，會造成大量的血液丟失。EPO聯(lián)合鐵劑及氨甲環(huán)酸可改善THA術后貧血狀況[4,26]。TKA患者使用EPO聯(lián)合鐵劑，亦可減少輸血，改善術后貧血[5,12-13]。Frew等[27]回顧了4年間術前貧血的THA/TKA患者，根據(jù)血紅蛋白水平，給予鐵劑和(或)EPO，可降低輸血率，縮短住院時間及降低二次住院率。一項薈萃分析的結果表明，EPO可顯著減少THA/TKA圍手術期異體輸血發(fā)生率，減少平均輸血量，并且未發(fā)現(xiàn)血栓栓塞或不良事件風險增加。在《中國髖、膝關節(jié)置換術加速康復——圍術期貧血診治專家共識》中推薦EPO聯(lián)合鐵劑用于髖、膝關節(jié)置換術圍手術期巨幼細胞性貧血、缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)和術后急性失血所造成貧血[28]。但在臨床上使用EPO，需要評估成本[15]。

3.EPO在骨折手術中的應用：骨折往往伴隨大量的顯性出血和(或)隱性出血，導致患者術前即處于貧血失代償狀態(tài)。尤其對于骨盆骨折或髖部骨折及股骨干患者術中無法使用止血帶，術中骨髓腔出血不易控制，術后引流量大，圍手術期貧血及需要輸血的情況很常見。對于這些部位的骨折不愈合或陳舊骨折，隨著手術難度增加，手術時間延長，術中出血量顯著增加[6,26,29]。

已有大量在圍手術期將EPO聯(lián)合鐵劑，術中使用氨甲環(huán)酸作為圍手術期血液保護方案用于骨折手術的研究。朱栩宏等[29]的研究證明，圍手術期應用EPO聯(lián)合口服鐵劑，可減輕Rh陰性骨盆骨折患者術后貧血，加快血紅蛋白恢復。更多骨折相關研究集中于老年髖部骨折，EPO聯(lián)合鐵劑的應用，可以降低老年髖部骨折患者圍手術期輸血率，減少輸血量，改善術后貧血狀態(tài)，且未發(fā)現(xiàn)有增加圍手術期血栓、術后感染等不良反應的風險[6,30-31]。Yoon等[32]針對髖部骨折但不接受輸血的65歲以上患者，使用傾向評分一對一匹配接受輸血患者進行研究，不接受輸血組予以EPO聯(lián)合鐵劑處理，對比了兩組術后90 d及1年的病死率、圍手術期血紅蛋白水平及術后并發(fā)癥。結果發(fā)現(xiàn)，兩組在兩個隨訪點病死率無差異，雖術后1 d未輸血組平均血紅蛋白低于輸血組，但兩組患者血紅蛋白水平在2周內(nèi)恢復，術后并發(fā)癥和住院費用無明顯差別。另一方面，有研究證實，EPO在骨損傷時可增加血管內(nèi)皮生長因子的表達，同時發(fā)揮抗凋亡作用，通過早期軟骨內(nèi)的骨化作用和促進新鮮骨痂向硬骨痂的轉(zhuǎn)化而加速骨組織損傷或愈合[8,33-34]。

在造血功能方面，EPO通過動員紅細胞，減少圍手術期輸血，減輕貧血，加速術后血紅蛋白恢復；在組織修復方面，EPO通過調(diào)節(jié)體內(nèi)抗凋亡因子及抗炎性因子的表達，促進脊髓及骨損傷修復，EPO的臨床應用價值得到廣泛肯定。另一方面，EPO費用偏高，臨床中使用EPO聯(lián)合鐵劑血壓保護策略與接受異體輸血相比，是否加重患者經(jīng)濟負擔仍需進一步研究。EPO對圍手術期相關并發(fā)癥發(fā)生率的影響以及遠期生存率的影響需要更多高級別證據(jù)的研究來支持。