周倩 崔俊昌

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京100853

組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)又稱為Kikuchi Fujimoto Disease， 于1972年 由 日 本 學(xué) 者Kikuchi[1]和Fujimoto[2]報(bào)道，之后國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有該病的報(bào)道。HNL是一種良性、自限性疾病，病例分布以亞洲多見(jiàn)，多發(fā)生于年輕女性，大多數(shù)病例在6個(gè)月內(nèi)得到改善[3]。由于臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，易被誤診為單純性淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)結(jié)核、呼吸道感染、惡性腫瘤或自身免疫性疾病及藥物熱等[4]。臨床上常大量給予抗生素治療，因此早期診斷是至關(guān)重要的。現(xiàn)對(duì)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院2008～2017年收治的經(jīng)淋巴結(jié)活檢確診的51例HNL病例的流行病學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)室資料進(jìn)行整理分析，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，結(jié)合文獻(xiàn)探討HNL的診斷及鑒別診斷，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院2008～2017年間收治的51例HNL病例，所有病例均結(jié)合臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查綜合診斷，并經(jīng)淋巴結(jié)活檢確診。其中男23例(45.10%)，女28例(54.90%)，男女比例1∶1.22；年齡(25.98±13.53)歲，年齡范圍為4～63歲，30歲以下34例(66.67%)。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 研究方法 對(duì)51例患者的性別、年齡、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理學(xué)檢查及治療等進(jìn)行整理分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 11.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 最常見(jiàn)的癥狀是發(fā)熱、疲乏和關(guān)節(jié)疼痛。51例病例中49例(96.08%)表現(xiàn)為發(fā)熱，多為高熱，體溫最高達(dá)40℃，多伴有畏寒、寒戰(zhàn)，且發(fā)熱多為首發(fā)癥狀，持續(xù)時(shí)間數(shù)天至數(shù)月不等。疲乏16例(31.37%)，關(guān)節(jié)疼痛16例(31.37%)。19例(37.25%)伴有咽痛、咳嗽等呼吸道癥狀。淋巴結(jié)腫大51例(100.00%)，皮疹25例(49.02%)，脾腫大17例(33.33%，其中2例表現(xiàn)為肝脾同時(shí)腫大)。皮疹和肝脾腫大在體征上僅次于淋巴結(jié)腫大。淋巴結(jié)直徑＜3 cm的47例(92.16%)伴有觸痛。47例(92.16%)出現(xiàn)頸淋巴結(jié)腫大，其中39例(76.47%)為雙側(cè)多發(fā)腫大。51例中8例僅行頸部淋巴結(jié)超聲檢查，其余43例行多部位超聲檢查的病例中7例為單部位受累，7例為2個(gè)部位受累，29例為多部位受累。在多部位受累中22例同時(shí)累及頸部、腋窩和腹股溝區(qū)淋巴結(jié)，19例有鎖骨上、頜下、頦下及縱隔淋巴結(jié)腫大。腸系膜和皮膚淋巴結(jié)受累相對(duì)較少。皮疹多為一過(guò)性、充血性皮疹，多在發(fā)熱后出現(xiàn)，可以出現(xiàn)在額面部、軀干及四肢，可伴瘙癢，皮疹可自行消退，部分在使用激素后消退。肝脾多為輕度腫大，無(wú)自覺(jué)癥狀。多數(shù)患者就診于風(fēng)濕科、呼吸科，部分就診于兒科、口腔科、發(fā)熱門診、血液科。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 51例病例中，血紅蛋白減少30例(58.82%)，白細(xì)胞減少27例(52.94%)，白細(xì)胞增高10例(19.61%)，部分病例有血小板減少。乳酸脫氫酶升高37例(72.55%)，轉(zhuǎn)氨酶異常26例(50.98%)。HBsAg(+)3例(5.88%)。42例病例的ESR增高26例(61.90%)。45例病例的C反應(yīng)蛋白增高30例(66.67%)。41例病例檢測(cè)了病毒抗體，29例(70.73%)有病毒感染史，其中CMV-IgG(+)18例，EB病 毒IgG抗體(+)17例，風(fēng)疹病毒IgG抗體(+)11例，肺炎支原體(+)10例，單純皰疹病毒IgG抗體(+)9例，各型流感病毒檢測(cè)(+)共7例，弓形體IgG抗體(+)1例，呼吸道合胞病毒Ig M抗體(+)1例。完善抗核抗體檢查的39例患者中，抗核抗體(+)8例(20.51%)，抗SSA和/或抗SSB(+)3例(7.69%)。完善免疫功能檢查的共36例，血β2-微球蛋白增高19例，IgE增高20例，IgG增高8例，Ig M增高5例，Ig A增高4例，C3降低6例，C4降低6例，總補(bǔ)體效價(jià)增高4例。

2.3 骨髓穿刺 22例病例行骨髓穿刺，其中20例造血組織增生活躍，多表現(xiàn)為粒系增生明顯，紅系部分增生偏低，粒紅比例增高。1例表現(xiàn)為骨髓增生減低。1例表現(xiàn)為感染性骨髓象。

2.4 病理表現(xiàn) 受累淋巴結(jié)直徑多在1～2 cm，很少大于3 cm。51例HNL中，大部分以增生性改變?yōu)橹?，伴片狀碎屑樣壞死。鏡下可見(jiàn)增生的細(xì)胞主要是各類組織細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。可見(jiàn)核碎片和嗜酸性凋亡細(xì)胞。部分以壞死性改變?yōu)橹?，可?jiàn)增生的組織細(xì)胞有不同程度的凝固性壞死。少見(jiàn)以肉芽腫樣變?yōu)橹鳌?8例有詳細(xì)的免疫組織化學(xué)檢查資料，病變中增生的T淋巴細(xì)胞多顯示CD3(+)，CD123(+)；組織細(xì)胞CD68(+)，MPO(+)。

2.5 伴隨疾病 HNL合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)3例，合并未分化結(jié)締組織病2例，合并成人斯蒂爾病1例，合并潰瘍性結(jié)腸炎2例，合并橋本甲狀腺炎2例，合并嗜血綜合征3例，合并粒細(xì)胞減少1例，合并感染性疾病14例。

2.6 治療及預(yù)后 基本所有的病例均以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，且在明確診斷前自行服用或接受過(guò)抗生素、抗病毒及退熱藥物治療，大部分患者癥狀沒(méi)有得到改善。51例病例中37例接受了口服或靜脈注射激素治療(甲強(qiáng)龍、甲強(qiáng)龍琥珀酸鈉、醋酸潑尼松、地塞米松)，換算成甲潑尼龍等效計(jì)量起始計(jì)量為12～80 mg/d，緩慢減藥，總療程1周至3個(gè)月，多數(shù)患者在應(yīng)用激素后2～4 d體溫逐漸恢復(fù)正常，淋巴結(jié)腫痛消失，血常規(guī)、肝功能恢復(fù)正常。本組研究中無(wú)激素不良反應(yīng)的記錄。本組研究中無(wú)使用氯喹、羥氯喹病例。

3 討論

HNL是一種較為罕見(jiàn)的病因不明的淋巴結(jié)炎，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，容易被醫(yī)師漏診和誤診，并延誤治療。本次研究收集的51例病例中，平均住院時(shí)間18 d，最長(zhǎng)住院時(shí)間50 d，部分患者因該病反復(fù)住院。48例曾給予抗生素及抗病毒藥物治療，因該病本身有自限性，可被誤認(rèn)為抗感染治療后好轉(zhuǎn)，導(dǎo)致長(zhǎng)期、大量使用抗感染類藥品。尤其當(dāng)淋巴結(jié)較小時(shí)，常被誤認(rèn)為是炎癥引起的反應(yīng)性增生而延誤診斷。究其原因，主要是對(duì)該病缺乏認(rèn)識(shí)，故臨床工作中遇到以長(zhǎng)期發(fā)熱為主要表現(xiàn)的患者，一旦發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，應(yīng)想到該病，盡早行淋巴結(jié)活檢以明確診斷。

HNL病因不明。有研究認(rèn)為病毒和自身免疫性疾病可能與該病有關(guān)[5]。本研究對(duì)41例患者進(jìn)行了病毒抗體檢測(cè)，其中29例既往有病毒感染史，常見(jiàn)病原多為EB病毒、巨細(xì)胞病毒，其次還有風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、各型流感病毒、弓形體、呼吸道合胞病毒等。早期研究認(rèn)為異常增殖的CD8+T細(xì)胞可誘導(dǎo)大量細(xì)胞凋亡，從而介導(dǎo)HNL的發(fā)生、發(fā)展[6]。EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人類皰疹病毒感染是常見(jiàn)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的因素，因此筆者推測(cè)既往有此類病毒感染可能是HNL的一個(gè)誘因，但目前并沒(méi)有在HNL患者受累的淋巴結(jié)內(nèi)檢測(cè)到病毒存在的直接證據(jù)[5，7-8]。也有學(xué)者認(rèn)為該病可能是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[9-11]。本研究中HNL合并有結(jié)締組織病、潰瘍性結(jié)腸炎、橋本甲狀腺炎、嗜血綜合征等自身免疫性疾病。故可以推測(cè)HNL可能是在病毒感染等多種外界因素刺激下，體內(nèi)的免疫平衡狀態(tài)被打破，大量T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。研究中部分病例血β2-微球蛋白、IgE、IgG升高也證實(shí)了這一猜測(cè)。HNL與自身免疫性疾病在發(fā)病年齡、性別、組織學(xué)特征上具有相似性。故對(duì)于疑似HNL患者應(yīng)進(jìn)行抗核抗體檢查，以排除結(jié)締組織病。

HNL與多種疾病有相似的癥狀和表現(xiàn)，如SLE、淋巴瘤、淋巴結(jié)結(jié)核等，使其診斷復(fù)雜化，臨床中應(yīng)注意鑒別。結(jié)合本研究總結(jié)HNL有如下臨床特點(diǎn):(1)多見(jiàn)于青年，發(fā)病前可有呼吸道感染史。(2)臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、疲乏和關(guān)節(jié)疼痛。多為不規(guī)則高熱。(3)淋巴結(jié)腫大、皮疹、脾腫大為最常見(jiàn)體征。淋巴結(jié)直徑多＜3 cm，常伴觸痛。最常累及頸部淋巴結(jié)，亦可累及多部位。皮疹多為一過(guò)性[3，12]。(4)外周血白細(xì)胞減少，部分有貧血及血小板減少。ESR、C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶可增高[3，13]。(5)抗感染治療無(wú)效[14]。上述臨床特點(diǎn)雖無(wú)特異性，但臨床工作中遇到不明原因的長(zhǎng)期發(fā)熱，或不明原因的淋巴結(jié)腫大，又有以上臨床特征時(shí)應(yīng)想到HNL。

HNL目前尚無(wú)指南推薦的治療方法，多數(shù)是經(jīng)驗(yàn)性治療，缺乏大樣本量的臨床數(shù)據(jù)。有癥狀或伴淋巴結(jié)外組織(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和眼睛)受累的患者可以接受糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥和退熱藥治療[15]。國(guó)內(nèi)目前沒(méi)有激素治療的劑量及療程的明確推薦，一般給予長(zhǎng)療程緩慢減藥治療。Yoshioka等[16]報(bào)道了13例持續(xù)發(fā)熱的HNL患者行短期甲潑尼龍治療(0.5 g/d，3 d)后，所有患者在24 h內(nèi)觀察到體溫快速下降。歐洲的1例HNL合并SLE的26歲女性患者接受潑尼松1 mg·kg-1·d-1的治療，用藥2周后逐漸減量，發(fā)熱等癥狀均得以改善[17]。有報(bào)道在非甾體類抗炎藥治療失敗后或復(fù)發(fā)病例中使用氯喹、羥氯喹治療[18]。Rezai等[19]對(duì)有全身癥狀的HNL患者給予4 d的氯喹治療，并快速見(jiàn)效；對(duì)于復(fù)發(fā)患者，給予口服羥氯喹200 mg，2次/d，共14 d，患者癥狀在12 h內(nèi)好轉(zhuǎn)。與糖皮質(zhì)激素相比，羥氯喹具有安全性更高、不良反應(yīng)更小的優(yōu)點(diǎn)。因此，筆者認(rèn)為羥氯喹可能是治療HNL的又一個(gè)選擇。也有報(bào)道1例最初激素治療有效的患者，疾病復(fù)發(fā)時(shí)使用羥氯喹單藥治療，然而當(dāng)2種藥物都停藥后，疾病復(fù)發(fā)并需雙藥治療[20]。

雖然普遍認(rèn)為HNL為病程數(shù)周至數(shù)月的自限性疾病，但仍有死于該病的個(gè)案報(bào)道，患者均死于HNL合并的其他疾病，如彌漫性血管內(nèi)凝血、SLE、嚴(yán)重感染及突發(fā)心力衰竭等[21-23]。該病的復(fù)發(fā)率為15%[13]，且有發(fā)展成SLE及其他結(jié)締組織病的可能，應(yīng)注意隨訪。回顧性研究中，一些HNL患者在確診后又診斷為SLE[24-25]，研究發(fā)現(xiàn)HNL患者有體質(zhì)量下降、關(guān)節(jié)痛和抗核抗體陽(yáng)性者更易發(fā)展為SLE[26]。而這兩類疾病的治療與預(yù)后并不相同，因此有學(xué)者建議在診斷和隨訪時(shí)進(jìn)行抗核抗體篩查，特別是對(duì)于有皮膚病變的患者，以便早期發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病[27-29]。

總之，對(duì)于長(zhǎng)期不明原因發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫大的病例，應(yīng)及早行淋巴結(jié)穿刺活檢，并注意與相關(guān)疾病的鑒別，以達(dá)到早期診斷并縮短治療周期目的。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突